探討缺氧與自噬對燒燙傷創面的影響

彭健，王永萍

（貴州中醫藥大學，貴州 貴陽）

0 引言

燒燙傷（burn and scald）是指人們在生活或工作中被沸水、油燙傷，或者是被火、電、化學藥物等灼燒，引起皮膚起泡或深層組織感染、潰爛、形成疤痕，是臨床非常多見的疾病[1]。現在醫療界常采用抗生素預防感染和手術修復創面，雖有一定的療效，但存在創面愈合緩慢、細菌耐藥、疤痕明顯及人體免疫功能下降等不良反應[2]。所以，加快燒燙傷創面的修復，對防止傷口感染、減輕疤痕形成、促進病人康復非常重要。有相關文獻報導燒燙傷愈合過程與創面組織細胞缺氧和自噬因子表達有關[3]。隨著對缺氧與自噬的進一步研究，我們會發現缺氧與自噬相關的具體信號通路，并不斷深入研究其與燒燙傷創面愈合相關的機制。

1 細胞缺氧與自噬

缺氧是人體器官組織中常見的生理或者病理現象。組織細胞為了應對缺氧危機，形成了一系列的調節機制[4,5]。比如，當人感到缺氧時，細胞就會產生一種激素，刺激機體多生產紅細胞，快速恢復供養。缺氧誘導因子-lα(hypoxia-inducible factors, HIF-lα)就是在這種危機狀態下產生的，其主要定位于細胞核與胞漿中，有三種亞型，屬HIF-lα 生物活性最敏感。當人體氧氣充足時，就檢測不到這種因子的存在，因為它被當作垃圾分解掉了。在人體缺氧的多種調節途徑中，缺氧誘導因子(HIFs)是感應細胞內氧氣濃度的最敏感因子。

HIF-1 有非常廣泛的靶基因譜,能轉錄或調控近100 種靶基因。例如，HIF-1α 與自噬的反應程度密切相關，它能激活下游某個靶基因與Beclin1 競爭性結合目標基因，從而釋放自噬活性[6]。自噬（autophagy）是細胞更新換代及二次利用的方式。人體細胞生長代謝都能發現自噬現象。在某些特殊情況下，自噬對人體是有利的，反之則有害[7]。人體組織細胞需要一定程度的自噬反應，因為正常的自噬具有清除垃圾和異物的作用，對機體有一定的防御和保護作用。許多疾病與自噬基因的突變相關，自噬機制對一些疾病的發展過程及轉歸有著直接影響。此外，經過大量的研究發現過度自噬會導致許多類型的細胞死亡。目前科學研究自噬反應最敏感蛋白有Beclin-1 和微管相關蛋白輕鏈3- Ⅱ（LC3- Ⅱ）[8,9]。Beclin-1 是自噬啟動的關鍵基因[10],LC3- Ⅱ是反映自噬水平高低的重要指標[11]，是檢測自噬活性和自噬體形成的標志基因。

2 燒傷創面愈合的影響因素

燒燙傷采用三度四分法分類，損傷程度不同，則愈合時間不同[12]。燒燙傷創面的愈合過程十分復雜，影響因子很多，比如創面細胞嚴重缺氧，細胞自噬能力下降等等[13]。據相關文獻報道，燒傷早期伴隨缺氧組織增多，燒傷深度會加深，引發潰爛、感染，肉芽生長困難，瘢痕增多等，嚴重阻礙創面修復進程。因此在燒燙傷后及時給予干預措施，如用藥物糾正燒燙傷創面的缺氧環境，以減輕或防治燒傷創面的加深，對燒傷創面的愈合顯得十分重要。

3 燙傷后缺氧與自噬的表達及關系

實驗研究表明，缺氧誘導因子-lα（HIF-1α）是細胞感知氧氣水平的極其敏感因子，HIF-1α 可促進創面微血管網重建，快速提升血供，啟動創面修復機制[14]。HIF-1α 通過改善創面缺血缺氧的內環境，加快創面愈合的步伐[15]。

大量文獻報道，缺氧誘導因子-lα（HIF-1α）可以調控下游很多基因，包括最具代表性的自噬蛋白基因[16]。細胞自噬的代表蛋白為LC3-Ⅱ以及Beclin1 蛋白,是自噬的正調節因子[17]。經實驗證實，大鼠燙傷后創面組織自噬代表蛋白表達水平開始下降，雖有波動，但一直比正常水平低很多，在此期間，燙傷深度加重。由此推測，Ⅱ度燙傷后創面組織自噬表達水平下降，可能是創面加深的原因之一[18,19]。

在燙傷創面愈合的炎癥階段，細胞的自噬調控具有清除垃圾、病原體，預防感染的作用。相關文獻報道，自噬細胞可將病原體清除至體外，進而減弱燒燙傷創面局部的炎癥反應，修復受損，促進創面愈合[20]。 燙傷創面愈合中期階段以細胞增生為主，尤其是血管的新生，其數量直接影響受損修復速度。機體燒傷后歷經缺氧及創面供血不足，營養缺乏等外環境，刺激細胞自噬與凋亡[21]。此時自噬的增強可抑制細胞凋亡，有助于血管內皮細胞存活，促進新生血管的形成[22]。自噬還能將異常基質排出，減少增生性瘢痕的產生。

在燒傷創面愈合過程中，及時改善燒燙傷組織缺血缺氧的環境非常重要。燒燙傷創面愈合過程關系到許多細胞的病理生理改變，而血管壁各層細胞的增殖與轉化均與自噬有關。HIF-1α 及調控機制可預防燒燙傷增生性瘢痕組織的發生。另外，缺氧誘導因子-lα（HIF-1α）可上調嚴重燙傷后小鼠心、肝、肺、腎組織LC3 及Beclin-1 表達，損傷內臟細胞[23、24]。前期已有研究證明，在低氧創面組織中，HIF-1α 表達增加，LC3-Ⅱ及Beclin-1 表達較正常皮膚組織明顯下降[25-27]。當燒燙傷創面組織缺氧環境得到改善時，細胞缺氧程度減輕，創面組織細胞不需要缺氧誘導因子傳遞信號，缺氧誘導因子就會被當做垃圾分解掉。此時，缺氧誘導因子減少或消失，細胞自噬卻開始活躍。自噬在缺氧發生時可高表達，也可低表達，高表達會加劇缺血和缺氧導致細胞損傷，低表達也不利于細胞存活[28]。由于缺氧誘導的自噬在不同的機制下作用完全不同。因此，準確的調控缺氧信號分子與自噬關鍵蛋白間的信號通路，使其更有利于燒燙傷創面愈合，是我們今后研究的重點[29,30]。

4 展望

西醫在治療燒燙傷效果方面手段很多，但負面影響也很多。中醫藥治療燒燙傷優勢顯著，目前臨床應用最廣泛的中藥劑型燙傷膏有美寶、京萬紅等，效果非常好。我國中藥品種多，資源豐富，尚有很多可以治療燒燙傷的中藥未開發。一些中藥之所以能治療燒燙傷，是因為這類中藥有清熱解毒、活血化瘀、鎮痛消炎的作用。基于這些理論，前期課題組篩選出油桐花作為研究對象，并證明其對燒燙傷的療效確切。由于油桐花具有活血祛瘀生新、消炎鎮痛的功效，課題組擬研究其改善缺血缺氧環境及促進創面愈合的具體機制，為其開發利用奠定基礎。實驗證明，改善大鼠燒燙傷創面的組織缺氧環境，可調控細胞的自噬活性，可以減輕組織損傷程度[31]。適當增加大鼠深Ⅱ度燒傷創面中細胞的自噬水平，有利于維持燒傷創面的生態組織的穩定性，對抗受損細胞的凋亡，防止燒傷創面的受損程度進一步加深[32]。本篇綜述通過論述缺氧與自噬對燒燙傷創面愈合的影響，分析缺氧誘導因子與細胞自噬的關聯，為后期的實驗提供研究思路。運用中醫基礎理論，結合實驗數據，開發中藥新品種并應用于燒燙傷的臨床治療，是未來要深入探究的方向。