免疫檢查點抑制劑相關內(nèi)分泌毒性概述

岳艷，江彤

（1. 青海大學，青海 西寧；2. 青海大學附屬醫(yī)院，青海 西寧）

0 引言

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPis）已經(jīng)成為治療惡性腫瘤的一個強有力的新工具，它通過抑制免疫細胞和癌細胞上的共同受體，如細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4,CTLA-4) 或程序性細胞死亡蛋白 -1(programmed death-1,PD-1) 及其配體程序性細胞死亡配體1（programmed death ligand1，PD-L1）, 釋放免疫系統(tǒng)剎車，增強機體抗腫瘤免疫反應，目前臨床應用較多的ICPis 主要有CTLA-4 抑制劑ipilimumab、tremelimumab，PD-1 抑制劑 nivolumab、pembrolizumab,PD-L1 抑制劑atezolizumab 、 avelumab 、durvalumab。然而ICPis 在增強機體抗腫瘤反應的同時也下調(diào)了對自身抗原的相關耐受，這種異常的免疫調(diào)節(jié)機制導致免疫相關不良反應（Immune-related adverse events，irAEs）。內(nèi)分泌毒性是ICPis 介導的常見的免疫相關不良反應之一，主要包括垂體炎和甲狀腺功能障礙，糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全，其臨床表現(xiàn)較為隱匿、非特異性，如未早期識別和及時處理，可誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒或腎上腺危象等內(nèi)分泌急癥從而危及生命。本文就ICPis 相關內(nèi)分泌毒性的病因、發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、治療分別進行概述，以期提高臨床醫(yī)師對ICPis 相關內(nèi)分泌毒性的認識和了解。

1 內(nèi)分泌毒性

ICPis 相關內(nèi)分泌毒性主要包括垂體炎和甲狀腺功能障礙，也可累及腎上腺、胰腺等內(nèi)分泌器官，引起原發(fā)性腎上腺功能不全和糖尿病，常發(fā)生在免疫治療開始后的9 周（5-36周）[1]，垂體炎常見于CTLA-4 抑制劑，甲狀腺功能障礙常見于PD-1 抑制劑，免疫聯(lián)合治療時不良反應的發(fā)生率為單藥治療的2 倍，臨床表現(xiàn)因受累的靶器官不同而表現(xiàn)各異，早期較為隱匿、非特異性，如疲勞、乏力，注意與惡性腫瘤引起的類似癥狀相鑒別。由于內(nèi)分泌系統(tǒng)的各種功能活動是通過各器官系統(tǒng)之間的反饋環(huán)路來共同調(diào)節(jié)的，單個腺體的功能障礙會導致其受累靶器官的功能障礙[2]。與其他irAEs 相比，內(nèi)分泌毒性往往呈不可逆性，研究報道高達50%-60%的患者下丘腦- 腺垂體- 甲狀腺軸及下丘腦- 腺垂體- 性腺軸恢復[2-4]，而有關腎上腺軸恢復的病例報道較為少見[3]。

2 甲狀腺功能障礙

甲狀腺功能障礙是最常見的ICPis 相關內(nèi)分泌毒性，以甲狀腺功能減退最為常見，其次為甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎，Graves 病極為罕見。單藥治療中以PD-1 抑制劑相關甲狀腺功能障礙的發(fā)生率最高，聯(lián)合治療為單藥治療的2 倍。2018 年發(fā)表的一篇薈萃分析中CTLA-4 抑制劑ipilimumab 相關甲減的發(fā)生率為3.8%,PD-1 抑制劑nivolumab 為8.0%、pembrolizumab 為8.5%,PD-L1 抑制劑atezolizumab 為6.0%、avelumab 為5.5%、durvalumab 為4.7%，durvalumab 聯(lián)合tremelimumab 治療時甲減的發(fā)生率增至10.2%，ipilimumab 聯(lián)合pembrolizumab 治療時甲減的發(fā)生率增至15.1%，ipilimumab 聯(lián)合nivolumab 治療時甲減的發(fā)生率增至16.4%[5]。ICPis 相關甲亢的發(fā)生率明顯低于甲減的發(fā)生率，其中CTLA-4 抑制劑ipilimumab 為1.4%，PD-1 抑制劑nivolumab 為2.8%、pembrolizumab 為3.7%，PD-L1 抑制劑avelumab 為2.3%，ipilimumab 聯(lián)合nivolumab 治療時甲減的發(fā)生率增至9.4%，ipilimumab 聯(lián)合pembrolizumab 治療時甲減的發(fā)生率增至10.4[5]。ICPis 相關甲狀腺炎的發(fā)生率相對較低，大約為2%，其中CTLA-4 抑制劑ipilimumab 為2.1%，PD-1 抑制劑nivolumab 為1.6%、pembrolizumab 為2.3%，ipilimumab 聯(lián)合nivolumab 治療時甲狀腺炎的發(fā)生率增至3.8%,ipilimumab 聯(lián)合pembrolizumab 治療時甲狀腺炎的發(fā)生率增至4.6%[5]。

ICPis 誘發(fā)甲狀腺功能障礙的確切發(fā)病機制尚不明確。Morris[6]的研究證實了CTLA-4 可靶向調(diào)節(jié)T 細胞攻擊自身甲狀腺組織從而導致甲狀腺功能障礙。Osorio[7]認為甲狀腺自身抗體與ICPis 誘發(fā)的甲狀腺功能障礙有關，免疫治療前甲狀腺自身抗體陽性的患者在ICPis 治療過程中更易誘發(fā)甲狀腺功能障礙。Yamauchi[8]推測抗PD-1 單抗可直接與甲狀腺細胞結合，降低免疫耐受從而導致自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生。

ICPis 相關甲狀腺功能障礙的臨床表現(xiàn)早期常為乏力、疲勞、體重改變等非特異性癥狀，中位發(fā)生時間為4-7 周，多見于女性。甲亢常表現(xiàn)為怕熱、多汗、心悸、腹瀉和消瘦等癥狀。甲減常表現(xiàn)為乏力、怕冷、便秘、體重增加等癥狀。甲狀腺炎常以一過性甲狀腺毒癥為首發(fā)表現(xiàn)，隨后進展為甲減，表現(xiàn)為甲減的相關癥狀。

ASCO/NCCN 指南[9,10]建議對于無癥狀的甲減患者不需處理，有癥狀的甲減患者可繼續(xù)ICPis 治療的同時替代甲狀腺激素，發(fā)生永久性甲減的患者需終身替代甲狀腺激素。對于輕度甲亢的患者不需處理，癥狀性甲亢的患者需停止ICPis治療,應用β 受體阻滯劑治療，并進一步查TRAb 及24h 攝碘率以鑒別Graves 病和甲狀腺炎,如為Graves 病，則使用抗甲亢藥物如甲巰咪唑治療。對于甲狀腺炎的患者如有疼痛可暫停ICPis 治療，并短期應用高劑量類固醇（1mg/kg 潑尼松或?qū)Φ人幬铮Y狀緩解后經(jīng)內(nèi)分泌專家評估后可重新啟用ICPis 治療。

3 垂體炎

垂體炎是ICPis 治療較為常見的內(nèi)分泌毒性,其發(fā)生率與ICPis 的類型、劑量以及聯(lián)合治療的形式有關。單藥治療中CTLA-4 抑制劑相關垂體炎的發(fā)生率最高，免疫聯(lián)合治療為單藥治療的2 倍，2017 年的發(fā)表的一篇Mata 分析[11]中CTLA-4 抑制劑相關垂體炎的發(fā)生率為3.2%，PD-1 抑制劑為0.4%,PD-L1 抑 制 劑＜0.1%，ipilimumab 聯(lián) 合nivolumab治療時垂體炎的發(fā)生率高達6.4%，2018 年發(fā)表的一篇Mata分析中CTLA-4 抑制劑ipilimumab 相關垂體炎的發(fā)生率為5.6%、tremelimumab 為1.8%，PD-1 抑 制 劑nivolumab和pembrolizumab 分 別 為0.5% 和1.1%，ipilimumab 聯(lián)合nivolumab 治療時垂體炎的發(fā)生率增至8.8%-10.5%[5]。另有文獻報道ipilimumab 的劑量（＜3mg/kg）其垂體炎的發(fā)生率為1.8-3.3%，而ipilimumab 的劑量（＞3mg/kg）時其垂體炎的發(fā)生率為4.9-17%。

ICPis 相關垂體炎的確切發(fā)病機制尚不清楚。Lin[12]認為抗CTLA-4 單抗在激活T 細胞殺傷腫瘤細胞的同時也可使活化的T 細胞浸潤垂體組織，促進炎性細胞因子的分泌，導致免疫相關性垂體炎的發(fā)生。Iwama[13]發(fā)現(xiàn)CTLA-4 蛋白可同時存在于健康小鼠和人類垂體組織，抗體依賴補體(ADCC)途徑的激活可能導致II/IV 型混合型超敏反應，這可能是抗CTLA-4 單抗誘導垂體炎發(fā)生的病理生理機制之一。垂體炎的發(fā)生率與IgG 的亞型有關，IgG1 在ADCC 途經(jīng)和經(jīng)典補體激活途經(jīng)的作用比IgG2 和IgG4 強，而ipilimumab 是IgG1 亞型，tremelimumab 是IgG2 亞型，nivolumab 和pembrolizumab是IgG4 亞型，這可能解釋了與其他類型的ICPis 相比，ipilimumab 相關垂體炎的發(fā)生率較高的原因。也有學者認為抗鳥嘌呤核苷酸結合蛋白G(olf)亞基(GNAL)抗體和抗整合膜蛋白2B(ITM2B)抗體在正常的垂體組織中表達，與ICPis相關垂體炎的發(fā)生有關，這兩種抗體可能為ICPis 誘發(fā)垂體炎的潛在危險因素[14]，目前尚需要更多的研究去證實。

ICPis 相關垂體炎最常見的癥狀為頭痛和疲勞，累及垂體前葉時，可出現(xiàn)單種或多種垂體前葉激素缺乏的癥狀，其中促甲狀腺激素（TSH）缺乏會引起中樞性甲狀腺功能減退，患者會出現(xiàn)神志淡漠、怕冷和體重減輕等甲減相關癥狀，促性腺激素(FSH/LH)缺乏會出現(xiàn)性欲減退等性腺功能減退的表現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的缺乏會引起腎上腺功能不全的相關癥狀，腎上腺危象常表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、電解質(zhì)紊亂(特別是低鈉血癥)和意識障礙、昏迷等癥狀，一經(jīng)診斷需要立即住院治療。生長激素(GH)和催乳素(PRL)缺乏較為少見，尿崩癥極為罕見。如垂體炎的患者出現(xiàn)鞍區(qū)占位性病變，患者常出現(xiàn)頭痛、頭暈，惡心、視覺障礙等癥狀，臨床醫(yī)師需注意警惕。研究報道其垂體炎的中位發(fā)生時間為接受ICPis 治療開始后第12 周（3-76 周）內(nèi)，最晚為19 個月，ipilimumab 相關垂體炎好發(fā)于男性（男女比為4:1,淋巴細胞性垂體炎好發(fā)于女性（男女比為1:3），這可能是因為ipilimumab 常用于黑色素瘤治療，而男性黑色素瘤的發(fā)病率高于女性。

所有接受ICPis 治療的患者建議進行問卷調(diào)查，主要詢問垂體炎的相關癥狀，此外需進一步行視野評估、血糖、電解質(zhì)及垂體相關激素（ACTH、TSH）的測定，行頭顱MRI 排除腦轉(zhuǎn)移和感染等原因后確定是否存在垂體形態(tài)的改變（如垂體輕度至中度彌漫性增大或垂體柄增粗），需注意垂體形態(tài)的改變可能先于垂體激素的改變。ASCO/NCCN 指南[9,10]建議對于1 級垂體炎的患者可繼續(xù)ICPis 治療，2 級或以上垂體炎的患者應暫停ICPis 治療，如患者出現(xiàn)嚴重腎上腺皮質(zhì)功能減退癥時應立即靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素，并咨詢內(nèi)分泌科，待病情穩(wěn)定后大多數(shù)患者可繼續(xù)ICPis 治療，但需要長期激素替代及內(nèi)分泌隨診。需注意，同時患有腎上腺皮質(zhì)功能不全和甲狀腺功能減退的情況下，糖皮質(zhì)激素替代應先于甲狀腺激素替代，避免發(fā)生腎上腺危象。ICPis 相關垂體炎所導致的繼發(fā)性腎上腺功能不全大多為永久性，而中樞性甲狀腺功能減退和性腺功能減退可能會自行恢復，因此建議ICPis 治療過程中定期監(jiān)測垂體相關激素及垂體MRI 的改變。

4 糖尿病

ICPis 相關糖尿病常見于PD-1 抑制劑,CTLA-4 抑制劑引起的糖尿病較為罕見[15,16]。文獻報道nivolumab 相關T1DM 的發(fā)生率為2.0%，pembrolizumab 為0.4%[5]。ICPis 引起糖尿病的病因目前尚不明確，Yadav[17]認為遺傳性PD-1/PD-L1 分子表達缺失或藥物阻斷可誘導糖尿病的發(fā)生，胰島細胞表達PD-L1[18]，通過與配體的結合可限制活化T 淋巴細胞的信號，而PD-1 抑制劑使活化的T 細胞攻擊自身的胰島細胞從而誘發(fā)自身免疫性糖尿病[19]。

ICPis 相關糖尿病的特點是:(1)短期內(nèi)血糖迅速升高；(2)內(nèi)源性胰島素缺乏；(3)易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒(DKA)。胰島素自身抗體與DKA 的高發(fā)病率相關，約50%的DKA 患者血清抗GAD 抗體呈陽性[20]。ICPis 相關糖尿病的中位發(fā)生時間為幾周到一年多不等，55%為男性，好發(fā)于黑色素瘤。臨床表現(xiàn)為多尿、多飲，體重減輕等癥狀，也表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛，常被臨床醫(yī)生誤診為消化系統(tǒng)疾病，這部分患者的發(fā)病特點為血糖升高快，易發(fā)生DKA，常出現(xiàn)呼吸急促、嗜睡、昏迷、血清C 肽水平偏低、而糖化血紅蛋白與新發(fā)T1DM 患者相似，未見明顯升高。ICPis 治療過程中應常規(guī)檢測血糖，一經(jīng)診斷，需立即給予胰島素治療。如出現(xiàn)高血糖及酮癥酸中毒的癥狀和體征，應立即查血糖、血酮、血氣分析等評估酮癥酸中毒的嚴重程度，并大量補液、持續(xù)胰島素輸注降糖糾酮、平衡電解質(zhì)等治療，待血糖控制平穩(wěn)后可繼續(xù)ICPis 治療。

5 原發(fā)性腎上腺功能不全

ICPis 治療導致的原發(fā)性腎上腺功能不全十分罕見，文獻報道CTLA-4 抑制劑ipilimumab 相關原發(fā)性腎上腺功能不全的發(fā)生率為1.4%、tremelimumab 為1.3%、PD-1 抑制 劑nivolumab 和pembrolizumab 的 分 別 為2.0% 和0.8%，ipilimumab 與nivolumab/pembrolizumab 聯(lián)合治療垂體炎的發(fā)生率高達5.2%-7.6%[5]。ICPis 引起原發(fā)性腎上腺功能不全的病因目前尚不清楚，中位發(fā)生時間為接受ICPis 治療后10周[21]，臨床表現(xiàn)早期為皮質(zhì)醇缺乏的非特異性癥狀如乏力、厭食，嚴重者可并發(fā)腎上腺危象，出現(xiàn)重度脫水、低血壓、休克、電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥、高鉀血癥)，當懷疑有腎上腺危象時，應立即靜脈應用糖皮質(zhì)激素并住院治療，暫時或永久性停用ICPis 治療。此外應除外垂體炎致ACTH 缺乏或惡性腫瘤并發(fā)雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移引起的繼發(fā)性腎上腺功能不全，因此建議出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀的患者常規(guī)篩查腎上腺和垂體MRI[22]。

6 小結與展望

免疫檢查點抑制劑顯著改善了不同惡性腫瘤患者的遠期預后，為臨床腫瘤治療提供了新的治療模式。低級別的內(nèi)分泌毒性通常由腫瘤學家進行管理，當出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥如糖尿病性酮癥酸中毒、腎上腺及垂體危象危及生命時則需要內(nèi)分泌學家進行處理。ICPis 治療引發(fā)內(nèi)分泌毒性的確切發(fā)病機制仍有待進一步闡明，了解這些復雜的免疫機制有助于制定更適當?shù)牟呗詠眍A防和管理免疫相關內(nèi)分泌毒性。