恩格列凈對糖尿病腎病尿蛋白的影響

齊珊珊，陳云霞

（滄州市人民醫院，河北 滄州）

0 引言

2 型糖尿病并發癥中糖尿病腎病（DN)為最常見的并發癥之一，糖尿病腎病患者中約有40%最終發展為終末期腎病。而終末期腎病有著極高的死亡率。大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、腎功能不全等癥狀為DN 的主要臨床表現，其中減少糖尿病腎病患者死亡事件的發生最重要方法即為減少尿蛋白的水平，至今為止DN 的治療方法主要為控制血糖水平、控制血壓、降脂等的處理，除了控制危險因素以外，有減少尿蛋白的明確循證醫學證據的藥物僅為為腎素血管緊張素系統阻斷藥[1]---血管緊張素抑制劑（ACEI）或者血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB），但是其仍然無法控制DN 的進展，故近些年來關于如何降低DN 的發病率，延緩DN 的進展成為近些年來研發新新型降糖藥的重點，臨床上亟需新藥的問世。而恩格列凈(empagliflozin，EMPA)是為新型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，EMPA 可單藥使用發揮降糖作用，或可與其他降糖藥物聯用以控制血糖[2]。

1 DN 的發病機制

研究顯示DN 的發病機制與腎素-血管緊張素系統(RASS)的激活等多種機制有關[3]。2 型糖尿病患者高血糖可擴張腎小球入球小動脈，腎小球進入的血液增多，腎小球囊內壓力升高，進而使腎小球處于高濾過狀態，促使糖基化終末產物（AGEs）在腎臟細胞的產生，使蛋白激酶C( PKC)活性增強、也可使細胞外基質( ECM)擴增，進而最終導致腎小球的硬化[4]，使腎臟處于終末期階段。研究表明: AGEs 受體過表達的糖尿病小鼠比無AGEs 受體基因的糖尿病小鼠更會出現腎臟系膜擴張、晚期腎小球硬化、腎小球肥大、血清肌酐升高且伴有蛋白尿[5]。這些改變可引起炎癥反應及纖維化途徑激活，導致腎小球系膜基質大量積累、足細胞丟失以及使腎小球基底膜增厚、腎小管萎縮，促使腎小管間質炎癥和纖維化[6]的發生。

2 EMPA 的降糖機制

正常情況下，一個成年人每日有約有180g 的葡萄糖在腎小球處被濾過，人體血中的葡萄糖在流過腎小管時被接近全部重吸收，因此正常情況下尿中幾乎不會存在葡萄糖。但是當血中葡萄糖濃度升高超過腎糖閾時，腎小球將無法重吸收過多的葡萄糖，故而尿中會出現葡萄糖，所以糖尿病患者的尿糖會出現陽性。而在上述的重吸收過程有兩類葡萄糖轉運蛋白發揮主要作用--SGLTs 和普通的葡萄糖轉運蛋(GluTs)。葡萄糖從腎小管管腔濾液轉運至近曲小管上皮細胞時SGLTs會以主動轉運的方式重吸收約90%的葡萄糖[7]，而GluTs 則以易化擴散的方式重吸收少量的葡萄糖。故SGLT2 成為控制腎小球重吸收糖較理想的抑制靶點。相比于其他SGLT2 抑制劑，EMPA 對具有高度選擇性來抑制SGLTs，而且EMPA 的胃腸道不良反應較小。故EMPA 的問世引起人們更高的關注。

3 EMPA 對DN 的作用機制

KAWANAMI 等[8]研究發現，SGLT2 抑制劑可通過降低血壓、降低腎小球高濾過、等機制保護腎臟。另一些研究提示[9-10]SCLT2 抑制劑可以調節容量調節機制，從而收縮入球小動脈，來改善腎臟高濾過的狀態，進而降低腎小球的囊內壓。微量白蛋白尿和高濾過[11]為DN 的早期表現，抑制腎素-血管緊張素- 醛固酮系統（renin-anglotensin- aldosterone system，RAAS）--血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可阻斷RAAS 系統，使腎小球出球動脈擴張，從而降低球囊內壓，改善腎臟的高濾過狀態，故成為是慢性腎臟病包括糖尿病腎病的核心治療藥物之一[12-14]。而EMPA 在此機制上與ACEI 和ARB 藥物相似，故而SGLT2 抑制劑或可發揮腎臟保活作用。WAKISAKA 等[15]研究表明，SGLT2 抑制劑可保持腎小球對血管緊張素Ⅱ的敏感性、減輕腎小球系膜細胞腫脹，從而發揮保護腎臟功能的效果。有研究表明[16]SCLT2 抑制劑導致血酮體水平升高，酮體較葡萄糖是更加有效的能量來源，酮體可增加腎臟能量供應。酮體可使紅細胞壓積的增加，從而使紅細胞攜氧能力增加，使腎臟的氧供得到保證；腎臟鈉的重吸收占耗能的主要部分，使用SCLT2 抑制劑可減少血糖的重吸收，從而減少腎臟能量消耗。進而保護腎臟。綜上EMPA 的問世為臨床治療DN 提供了新思路。

EMPA 作為一種新型的高度選擇性的SGLT2 抑制劑受到了極大的關注，一項Meta 分析[17]顯示，在2 型糖尿病患者中，相較于安慰劑組，EMPA 有最低的腎臟事件風險，而達格列凈組比安慰劑組有著更高的腎臟事件風險，坎格列凈位于中等，而在急性腎損傷患者中，三種SGLT2 抑制劑只有EMPA 較安慰劑有更低的風險。此提示目前不同的SGLT2 抑制劑對腎臟的保護機制及保護程度有不同的作用。這為提示了相比較卡格列凈、達格列凈等其他SGLT2 抑制劑，EMPA 對腎臟帶來的獲益更強，一項隨機雙盲對照試驗顯示[18]，在接受腎移植術后的糖尿病患者中，EMPA 干預組較安慰劑對照組比較，干預組更為安全且有效的。故ENPA 為治療DN 帶來了新的啟示。

實驗室數據：VALLON 等[19]通過研究秋田鼠模型實驗后發現，恩格列凈可使腎臟P62 蛋白表達降低。GEMBARDT等[20]通過動物模型研究顯示恩格列凈可減輕動物模型的腎小球肥大、抑制炎癥反應。VALLON 等[21]研究通過動物模型還發現恩格列凈可以抑制腎臟生長因子等的過表達，這也表明恩格列凈對腎臟有一定的保護作用。PANCHAPAKESAN等[22]通過動物模型也表明恩格列凈可以減輕腎小管的損傷，產生腎臟保護作用。EMPA-REG OUTCOME 試驗[23-25]證實EMPA 可使心血管獲益，表明恩格列凈干預組的2 型糖尿病合并心血管疾病（CVD）患者新發腎病、腎病進展、肌酐翻倍、啟動腎臟替代治療、死于腎臟疾病等發生率均明顯低于安慰劑組。該研究還表明，EMPA 在減重、降壓、利尿等[26]方面有作用，這也提示了EMPA 存在的腎臟保護的可能機制。EMPA-REG OUTCOME 試驗表明EMPA 對尿蛋白/ 肌酐比值（UACR）有顯著影響，恩格列凈可持續改善患者蛋白尿癥狀，降低UACR[27]。這項實驗雖納入患者均為合并CVD 的患者，但是其表明了EMPA 對于腎臟的作用。Wanner Christoph等[28,29]通過分析腎小球濾過率（eGFR）變化的斜率來評估此實驗中T2DM 合并CVD 患者腎功能的治療差異。較安慰劑組，EMPA 組與各個時期eGFR 斜率的變化具有相關性，故分析EMPA 可能通過降低腎小球入球小動脈的囊內壓，發揮對腎臟有保護作用。此外，臨床研究表明，EMPA 在促進尿中葡萄糖排泄的同時并未對尿量有顯著的影響[30]，分析EMPA 有獨立于聯合使用的降壓藥的種類和數量[31]的改善血壓的作用。實驗證明[32]，EMPA 較二甲雙胍治療組更能改善動脈血管的內皮功能，這或可佐證EMPA 可改善腎小球入球動脈，從而使腎臟獲益。一項研究表明[35]：EMPA 干預組相較于未使用組eGFR 可較基線下降40%的風險，一項研究[34]表明，伴有微量蛋白尿的2 型糖尿病患者ACR 的降低與劑量相關--EMPA25mg 組明顯優于EMPA10mg 組的降低水平。Ito 等[35]研究發現，處于腎小球高濾過狀態的DN 患者使用EMPA 后，腎功能的改善更加明顯。來自國外的一項研究顯示[36]，腎移植術后的糖尿病患者在使用EMPA 后尿蛋白及肌酐有較為顯著的下降，體重也有較為明顯的降低，對于腎臟移植的患者有較為顯著的腎臟獲益。美國食品與藥品管理局（FDA）提出SGLT2 抑制劑或可引起急性腎損傷（AKI)，NADKARNI 等[36]研究表明，糖尿病患者使用EMPA 不會使AKI 的發生風險增高，各種研究表明EMAP 在減輕動物模型的腎小球肥大、抑制炎癥反應、抑制腎臟生長因子等的過表達、減輕腎小管的損傷等機制來發揮其在腎病的保護作用，臨床數據也表明EMPA確有使腎臟獲益，但機制如何更待研究。

綜上，目前大型臨床研究EMPA-REG OUTCOME 實驗顯示EMPA 對于2 型糖尿病合并CVD 的患者確有較高的腎臟安全性，其可減低DN 患者的腎臟死亡終點事件，而EMPA 作為一種新的SGLT2 抑制劑進入臨床后，需大量的臨床數據證明其對于治療DN 的療效及機制。國外的一些小型的臨床研究提示了EMPA 具有延緩腎小球濾過率的下降，降低尿蛋白的作用。糖尿病腎病由于其在糖尿病患者中的高患病率而亟待優效藥物的問世，如今，可控制糖尿病腎病尿蛋白的藥物較少，故糖尿病腎病患者的治療困擾著臨床醫生，EMAP 由于其心臟獲益而備受關注，其在在腎臟保護方面的表現如何現還不得而知，而由于EMPA 進入中國較晚，目前尚未全面推廣，故國內對于EMPA 治療DN 的臨床實驗較少，待更多真實世界研究，也亟需更多的來自我國的臨床數據明確EMPA 是否可以用于DN 的治療。