新型冠狀病毒肺炎藥物干預研究進展

馬敏蓉，吳志群，陳嵐

（云南省第二人民醫院，云南 昆明）

0 引言

新型冠狀病毒肺炎自2019 年12 月興起后便在全世界迅速傳播，這是冠狀病毒引起的第一次世界大流行,不僅造成了人類的恐慌，同時也對人類的生命安全造成了嚴重的威脅。WHO 稱新型冠狀病毒肺炎為2019 冠狀病毒?。–OVID-19），其病原體為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。截止2020 年7 月2 日，我國已確診患者85264 例，死亡4648例，且確診例數可能被低估了，這可能是因為無癥狀病毒攜帶者和輕度疾病患者具有隱匿性或非典型癥狀和體征，可清楚地看到COVID-19 已對人類生命構成了巨大威脅。雖在國家的積極防控下，在科研人員及醫務人員的積極努力下，目前確診人數不斷下降，治療藥物及干預性臨床研究不斷增加，但到目前為止還未研究出針對此次疫情特定的疫苗和有效治療藥物，可見形勢依然嚴峻。為了更深入地了解 COVID-19 藥物干預性試驗的現狀，本文從COVID-19 的發病機制、臨床表現，以及目前已發表的藥物治療的干預性研究等進行綜述，以為臨床治療COVID-19 提供參考依據。

1 新型冠狀病毒的概述

1.1 發病機制

SARS-CoV-2 基因組與蝙蝠冠狀病毒的基因組相似程度高，可確定蝙蝠是SARS-CoV-2 的天然宿主。COVID 的病原體SARS-CoV-2 通過血管緊張素轉換酶2 這一細胞受體進入靶細胞，并利用跨膜絲氨酸蛋白酶2 激活棘突蛋白[1]。有研究表明，在體外將SARS-CoV-2 接種到人體氣道上皮細胞表面層會引起細胞病變效應并且導致細胞的纖毛跳動停止[2]。有癥狀的患者在咳嗽或打噴嚏過程中產生的飛沫是COVID-19 傳播的主要方式，但也可能是無癥狀者或癥狀發作之前患者的感染及傳播[3]，吸入這些飛沫或接觸被其污染的表面，然后觸摸鼻子，嘴巴和眼睛即可獲得感染，因此做好自我防護，勤洗手至關重要。

1.2 臨床表現

COVID-19 常見的臨床癥狀包括發熱、咳嗽、疲乏、喉嚨痛和呼吸困難，危重癥患者多表現為多器官功能損害，胸部CT 掃描顯示的臨床特征為肺炎，但常存在異常特征，如RNA血癥，急性呼吸窘迫綜合征，急性心臟損傷等[4]。COVID-19從發生COVID-19 癥狀到死亡的時間范圍為6 至 41 天，中位數為14 天，該時期的病情進展程度取決于患者的年齡及身體素質[5]。

2 藥物治療研究進展

COVID-19 來勢洶洶，短期內開發新型藥物是不可能的，目前的治療主要集中在對癥治療，尚無有效的藥物治療?？茖W家大多基于SARS 和 MERS 的治療經驗正在廣泛開展COVID-19 的有效藥物研究，以下是目前已發表的幾種針對COVID-19 的藥物干預性研究治療方法。

2.1 化學藥物治療

2.1.1 糖皮質激素

糖皮質激素可抑制多種免疫細胞，能夠有效地控制炎癥和自身免疫性疾病的諸多急性表現。我國的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]指出，糖皮質激素主要用于氧合指數進行性惡化，病情進展快，炎癥反應過度激活的重型及危重癥型患者的治療，推薦3-5 天內小劑量使用。一項RCT 結果提示，糖皮質激素可改善重型COVID-19 患者的臨床癥狀、促進肺部病變炎癥的吸收[7]，但此藥物干預性研究僅有3 例，樣本量太少，結果可能存在偏差，還需要大樣本的研究和驗證。糖皮質激素雖可以抑制肺部感染情況,但其導致的嚴重免疫抑制反應也會阻礙病毒的清除，且會導致嚴重的共生感染和其他病毒和細菌感染，所以不可長期大量使用糖皮質激素。

2.1.2 洛匹那韋/利托那韋

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》建議洛匹那韋/利托那韋與利巴韋林聯合應用治療COVID-19[6]。一臨床研究對41 名使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯合治療的SARS 患者隨訪了3 周，結果提示三者聯合使用對SARS相關冠狀病毒顯示出體外抗病毒活性，且不良反應少[8]，B.Cao 等參考此項研究的結果對99 例COVID-19 用洛匹那韋/利托那韋進行臨床干預，結果顯示在標準治療的基礎上加上洛匹那韋/利托那韋后并沒有增加治療效果[7]，故洛匹那韋聯合利托那韋治療COVID-19 療效如何，還需進一步研究。

2.1.3 阿比多爾

阿比多爾在SARS 的治療效果表明其可以抑制SARSCoV，Wu 等[9]臨床研究結果表明阿比多爾聯合輔助治療可以更快地緩解新型冠狀病毒肺炎患者的發燒，并在一定程度上加快治愈時間，且與對照組不加阿比多爾的治療效果相比不良反應無明顯差異，這說明COVID-19 中應用阿比朵爾是安全的，不會引起明顯的藥物不良反應。

2.1.4 魯索替尼

魯索替尼在治療COVID-19 中的應用是其減少全身性的治療作用炎癥，并且延遲病毒載量的清除并損害病毒產 生SARS-CoV-2 特 異 性 抗 體。Yang 等[11]對41 例 重 度COVID-19 住院患者進行II 期臨床試驗結果顯示，接受魯索替尼組與未接受魯索替尼的標準治療組相比，第14 天時胸部CT 的改善更明顯，淋巴細胞恢復時間更短，不良反應少，毒性低且無新藥安全信號。

2.1.5 氯喹

氯喹及其羥基類似物羥氯喹是最著名的抗瘧藥物，體外研究顯示氯喹對SARS-CoV-2 具有強大的抗病毒活性[12]。最近一研究報道[13]，鋅添加劑可提高氯喹和羥氯喹抗SARSCoV-2 功效，食用鋅可降低 SARS-CoV-2 病毒活性，而氯喹可以誘導鋅吸收到細胞質中，從而能夠抑制依賴RNA 的RNA聚合酶并最終阻止冠狀病毒在宿主細胞中的復制，但目前尚無鋅與氯喹和羥氯喹聯合運用抗COVID-19 的效果研究。氯喹的運用存在爭議，一項RCT 結果提示輕至中度COVID-19患者接受羥氯喹治療的患者不良事件比不接受治療的患者高，而且治療后并沒有提高新型冠狀病毒檢測的轉陰率[14]。

2.2 中藥及中成藥的治療

2.2.1 宣肺化濁方

宣肺化濁方可宣肺止咳，又可清熱利濕,其成分為：連翹15g，法半夏12g，麩炒蒼術12g，羌活9g，前胡9g，蜜麻黃6g，廣藿香6g，酒大黃6g，陳皮6g，黃芩6g，臨床上根據患者臨對床表現對藥方進行調整。一個針對宣肺化濁加減方治療的40 例患者的進行臨床觀察結果表明[15]，宣肺化濁加減方輔助治療新冠肺炎可以降低體溫、促進肺部炎癥吸收、改善發燒、咳嗽等臨床癥狀。

2.2.2 蓮花清溫

蓮花清溫（LH）膠囊可有效治療流感，其已獲美國國家衛生委員會批準用于COVID-19 的治療，LH 膠囊可以顯著抑制 SARS-CoV-2 復制，改變病毒形態并在體外賦予抗炎活性。一項RCT 結果表明[16]，在常規治療抗病毒治療基礎上增加 LH 膠囊治療14 天后，與常規治療相比可顯著提高癥狀恢復率，改善胸部異常的恢復時間。

2.2.3 血必凈

血必凈注射液是治療膿毒癥的中成藥，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指出，對于重型、危重型患者可每天2 次，每次100mL 靜脈輸注血必凈[6]。一臨床隨機試驗結果表明[17]，血必凈50mL 組在標準治療的基礎上每天兩次注射血必凈50mL；血必凈100mL 組在標準治療基礎上每天兩次注射100mL 血必凈，治療后100mL 組患者癥狀改善明顯，白細胞計數升高，這證明了100mL 血必凈注射液可有效改善COVID-19 重癥患者的炎癥反應及預后。

2.2.4 光谷濟生方

光谷濟生方主要研發出來用于COVID-19 恢復期患者的治療，此方具有健脾化濕，補肺養陰的作用，組成成分為生黃芪30g，蘆根30g，丹參30g，葛根15g，神曲15g，麥冬15g，佩蘭15g，黨參9g，蒼白術各9g，五味子6g 等，用光谷濟生方對122 例已確診的COVID-19 恢復期患者進行治療，結果表明患者治療后咳嗽、氣短、疲乏等癥狀改善，呼吸道病原核酸檢測由陽性轉為陰性[18]。所以，對于處于恢復期的患者可考慮使用光谷劑生方治療，但其安全性及有效性的確定還需要進一步的研究。

除了上述的化學藥物、中藥及中成藥外，還有其他的藥物治療以及血漿、抗體等的治療，抗SARS-CoV-2 病毒的疫苗也正在研究之中。

3 結語

針對新型冠狀病毒肺炎的藥物治療已有了大量的研究，并取得了一定成效，但大部分臨床試驗的研究還處于研究之中，真正得出臨床干預性試驗結果的樣本量又不充分，而且抗新型冠狀病毒的藥物治療效果存在爭議并沒有非常明確的益處且說服力強的證據，故需要對COVID-19 患者進行更多的隨機對照試驗。新型冠狀病毒傳播速度快、傳染率強，但抗病毒藥物的新藥開發需要研究周期去實現，所以目前尚無有效的新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療方法，因此，在沒有疫苗和特異性抗病毒藥的情況下，隔離、做好防護是至關重要的。當然，接下來還需要有序開展新型冠狀病毒肺炎的臨床實驗，盡快開發出特異性抗新冠病毒肺炎藥物和疫苗，打贏這場疫情防控戰。