紹興地區非結核分枝桿菌肺病流行病學及臨床特征分析

陶學芳 金法祥 趙梁燕 孫金軍

非結核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM）是分枝桿菌屬內除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，NTM感染肺臟，引起肺部病變稱為非結核分枝桿菌肺病（non-tuberculous mycobacteria pulmonary disease，NTMPD）[1]。隨著醫務工作者對NTMPD認識的不斷提高，分枝桿菌菌種鑒定技術的進步，易感性患者增加，NTMPD發病呈增多趨勢，且該病臨床表現不具有特異性，影像學表現及細菌涂片與結核病相似，常會誤診為肺結核或耐藥而反復進行治療，已成為威脅人類健康的重要公共衛生問題[2-3]。本研究對紹興地區NTMPD的流行病學及臨床特征進行分析，旨在為臨床醫生提供更多NTMPD的甄別思路和防治的科學依據。

1 對象和方法

1.1 對象 2018年1月至2019年12月本院肺科住院、經痰或支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養陽性的患者330例，其中NTMPD 121例，男64例，女 57例，年齡26～89（63.69±13.58）歲；其余經菌種鑒定為肺結核 209例，男 152 例，女 57 例，年齡 15～94（56.69±20.97）歲。本研究經紹興文理學院附屬醫院倫理委員會審批同意。

1.2 納入標準 NTMPD診斷標準參照“非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識”[4]：具有呼吸系統癥狀和（或）全身癥狀，胸部X線檢查發現有空洞、多灶性支氣管擴張或多發性小結節病變等，已排除其他疾病，并確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可作出診斷：（1）2次痰NTM培養鑒定均為同一致病菌；（2）支氣管肺泡灌洗液中NTM培養陽性1次，同時陽性度為2+以上；（3）支氣管肺泡灌洗液中NTM培養陽性1次，同時抗酸桿菌涂片陽性度為2+以上。

1.3 資料收集 通過醫院電子病歷系統進行回顧性研究，收集兩組患者的人口學資料、既往病史、臨床癥狀、影像學檢查結果并進行比較。

1.4 分枝桿菌培養和菌種鑒定 分枝桿菌培養采用美國BD公司的BACTEC MGIT 960全自動分枝桿菌培養檢測系統；分枝桿菌培養陽性結果的標本采用MTB抗原檢測膠體金法對MTB和NTM進行鑒別：MTB抗原檢測陽性為MTB，MTB抗原檢測陰性為NTM；采用DNA微陳列芯片法對NTM菌株進行進一步菌種鑒定。羅氏培養基由杭州嘉偉生物公司提供，結核分枝桿菌抗原檢測試劑盒（膠體金法）（試劑批號：TB150501）由杭州創新生物檢控技術有限公司提供，分枝桿菌菌種鑒定試劑盒（試劑批號：0106161611）由北京博奧生物集團有限公司提供。HybSet微陣列芯片雜交儀、芯片洗干儀、微陣列芯片掃描儀（Lux-Scan 10 K-B）均由北京博奧生物集團有限公司提供。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計數資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NTM菌種鑒定結果 121例NTMPD患者中，NTM菌種鑒定共檢出9種NTM，其中胞內分枝桿菌81例（66.9%），鳥分枝桿菌15例（12.4%），堪薩斯分枝桿菌 7例（5.8%），龜膿腫分枝桿菌6例（5.0%），淡黃分枝桿菌5例（4.1%），草分枝桿菌3例（2.5%），偶然分枝桿菌2例（1.7%），戈登分枝桿菌1例（0.8%），不產色分枝桿菌1例（0.8%）。胞內分枝桿菌、鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、龜膿腫分枝桿菌、淡黃分枝桿菌為本地區分布前5位的NTM菌種，患者共114例。

2.2 主要NTM菌種所致NTMPD患者人口學資料NTMPD患者人口學資料見表1，胞內分枝桿菌與鳥分枝桿菌在居住地分布上有統計學差異（P＜0.05），主要分布在農村。胞內分枝桿菌與鳥分枝桿菌NTMPD患者的性別、年齡和文化程度分布比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 主要NTM菌種所致NTMPD患者臨床特征 NTMPD患者中既往史、非特異性呼吸道癥狀（咳嗽咳痰、氣促、咯血、發熱、胸痛）、吸煙史比較均無統計學差異（均P＞0.05）。胸部CT影像學表現中僅胸膜增厚差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表1 主要NTM菌種所致NTMPD患者人口學資料[例（%）]

表2 主要NTM菌種所致NTMPD患者臨床特征[例（%）]

2.4 NTMPD與肺結核患者的人口學資料和臨床特征分析 NTMPD組與肺結核病組比較，女性、40歲以上人群、城市、戶籍、有慢性阻塞性肺疾病和肺結核病史、影像學表現支氣管擴張占比明顯較高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而有塵肺、糖尿病和腫瘤病史、吸煙史、癥狀、肺部空洞和胸膜改變者的占比均無統計學差異（均P＞0.05）。見表3。

表3 NTMPD與肺結核患者人口學資料和臨床特征的比較[例（%）]

3 討論

近年來，人口老齡化及免疫衰老，各種免疫抑制劑的使用、AIDS的流行及醫源性感染機會增多、環境污染等諸多因素及醫務人員對NTMPD的認識提高，其發病率逐年上升[5]。在我國由于南北方氣候差異，各地NTM菌種分布具有明顯地域差異,膿腫分枝桿菌復合群主要分布在我國南部，北京地區胞內分枝桿菌占總NTM的40%，中國東部最常見的NTM是胞內分枝桿菌，不同菌種其致病性和藥物敏感性各具特點[6-7]，因此研究本地區NTM菌種分布特征具有重要臨床指導意義。鳥胞內分枝桿菌復合群是我國常見的NTM菌種之一，以胞內分枝桿菌為優勢，且多見于老年患者及慢性阻塞性肺疾病患者[8]，本研究結果顯示，2018—2019年紹興地區經痰或支氣管肺泡灌洗液分離到的 NTM感染菌種以胞內分枝桿菌為主，其次為鳥分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和龜膿腫分枝桿菌，和賈彤等報道相似[9]。鳥分枝桿菌感染的NTMPD患者在農村發病為主，不同菌種感染的NTMPD患者臨床表現無特異性，在影像學表現上，支氣管擴張在NTMPD患者中占比高，胸膜改變在胞內分枝桿菌患者中更常見。樓海等[10]研究上海地區的NTMPD臨床特征發現4種常見NTMPD患者在臨床表現和影像學特征上有一定的差異，堪薩斯分枝桿菌患者以男性為主，病灶較少有支氣管擴張或胸膜改變，膿腫分枝桿菌患者以女性為主，既往多合并支氣管擴張史，筆者分析認為地區間的NTM菌種分布差異導致不同的研究結論，臨床醫生在作出治療決定時需要從患者的臨床特征和NTM菌種等上述這些因素出發綜合考慮[11]。

NTMPD容易被誤診為肺結核病，且療效較差，根治困難，對患者的身心健康產生不利影響，給患者帶來較重的經濟負擔和藥物不良反應，也影響結核病的防控工作[12]。人口學資料顯示，NTMPD女性占比較肺結核組高，在40歲以下人群中占比低，城市占比高于肺結核組，而肺結核患者發病年齡低，外省如貴州、四川等來本地務工人員在肺結核發病中占有一定比率，而極少有NTMPD發病，體現出NTMPD發病的性別、年齡和地域差異。本組資料比較NTMPD患者和肺結核患者臨床癥狀及影像學表現，兩組無差異表現，故NTMPD臨床表現無特征性，和肺結核在臨床癥狀和影像學方面極為相似，且NTM為抗酸染色陽性，單純使用抗酸染色涂片和分枝桿菌培養的方法不能區別結核和NTM，在無菌種鑒定結果的情況下,可長期被誤診為肺結核[13]。本研究采用DNA微陣列基因芯片技術對研究對象的痰和肺泡灌洗液標本進行NTM菌種鑒定，快速準確地鑒別肺結核和NTMPD，對早期診斷分枝桿菌病、及時正確用藥、控制院內感染有重要意義，關于本地區NTMPD流行病學和臨床特征的研究可提升醫生對NTMPD的識別能力，減少肺結核和NTMPD的誤診，促進本地區對該疾病的防控。

NTMPD多發生于結構性肺部疾病的基礎上，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核病、塵肺、肺囊性纖維化等，NTMPD患者的肺通氣功能減退較肺結核患者更為明顯，NTMPD病程較長、肺組織破壞較重、存在并發癥、繼發NTM感染是導致這些人群預后差和死亡的重要因素[14]。本研究發現，慢性阻塞性肺疾病、肺結核、支氣管擴張在NTMPD中占比高，是NTMPD的易患因素，因此需要強調在結構性肺病患者中的分枝桿菌送檢，在這些患者中及時診斷發現合并的NTMPD，可減少抗菌藥物和激素的不合理使用，改善患者預后。

紹興地區分枝桿菌感染率高，從流行病學和臨床特征盡早識別肺結核和NTMPD，推廣NTM檢測技術，縮短NTMPD的診斷時間，對本地區疾病防控有重要流行病學意義。本研究存在一定的局限性：對于鑒定的NTM菌種沒有進行藥物敏感試驗，影響NTMPD的精準治療；回顧性研究本院住院病例資料，具有地域局限性和病例選擇性偏倚；NTM菌種樣本量不均一，部分NTM菌種樣本量太少，研究結果可能存在偏倚，為更好研究本地區NTMPD的流行病學特征，需要延長研究時間，增加研究樣本量。