淺談腫瘤外泌體對免疫細胞的作用

林曉娥，黎潔，王寧

（唐山市工人醫院 檢驗科，河北 唐山）

0 引言

外泌體屬于細胞外囊泡，其來源于與胞漿膜融合的多囊泡體，電子顯微鏡下呈球狀或杯狀，密度1.10～1.18 g/mL[1]。有學者在1996 年的實驗過程中得到了外泌體在參與機體免疫反應的過程中可以改變細胞的外微環境這一結論，影響腫瘤擴散、轉移的活性物質都存在于腫瘤外泌體中。

1 腫瘤外泌體的特性

腫瘤細胞能夠分泌大量的外泌體，相關研究顯示，TEXs具有如下特性：一是能從患者腹水、尿液或血清等各種體液中，通過分離制備手段得到；二是不易降解，能在較長時間內都保持活性；三是攜帶有腫瘤特異性抗原、RNAs 和蛋白質，而且數量非常豐富。在腫瘤臨床治療中，TEXs 正逐漸成為診斷惡性腫瘤、評估療效及預后的有效工具，因其既能抑制宿主免疫應答，促進腫瘤轉移，同時也能在特定條件下具備抗腫瘤的免疫作用，是未來防治腫瘤轉移的新靶標[2]。在腫瘤的發生發展過程中，往往都會同時伴隨著機體的免疫功能損害，大量的研究表明，腫瘤外泌體在其免疫調節中起到了重要的作用。

2 腫瘤外泌體對免疫細胞的作用

2.1 TEXs 與樹突狀細胞

在機體內，樹突狀細胞（DCs）是連接固有免疫和適應性免疫的橋梁，也是唯一能活化初始T 淋巴細胞的抗原提呈細胞（APC），其能誘導特異的T 細胞抗腫瘤免疫反應。研究顯示，腫瘤外泌體是一種理想的抗原載體，其含有親代細胞的抗原以及抗原提呈分子、熱激蛋白等重要免疫活性分子，還能誘導抗原特異性CTL 抗腫瘤免疫應答[3]。DCs 可以使小鼠肝癌組織的微環境發生改變，產生比較強烈的免疫反應，來抑制肝癌組織的生長。而TEXs 會損害存在于腫瘤患者機體中樹突狀細胞的免疫功能，如胰腺癌細胞外泌體中的mi R-203，能將樹突狀細胞TLR-4 表達下調，使TLR-4 下游細胞因子減少；胰腺癌外泌體中的mi R-212-3p，能抑制調節因子X 相關蛋白的表達，引發DCs 免疫耐受[4]。

2.2 TEXs 與巨噬細胞

巨噬細胞可分為M1 型和M2 型兩種細胞，其作用也不盡相同。第一種可以清除病原體，而第二種卻促進腫瘤的形成。巨噬細胞的分化類型會受到TEXs 的調控，因而能促進腫瘤發展。例如，實驗發現在上皮性卵巢癌細胞外泌體中，mi R-222-3p 的含量非常豐富，其能誘導巨噬細胞分化為M2型巨噬細胞，促進腫瘤的生長與遷移，如果能對此過程進行逆轉或阻止，將會提高抗腫瘤免疫治療效果；沒食子酸對癌癥的抗擊能力是很強的，其原理是可以將鼠類乳腺癌細胞中mi R-16 的表達突出，并將其轉移到巨噬細胞，從而抑制其向M2 轉化，阻止腫瘤的發展，同時，還能通過Toll 樣受體調節巨噬細胞，誘導巨噬細胞分泌促炎因子。

2.3 TEXs 與T 淋巴細胞

樹突細胞中的TEXs 能借助樹突細胞的抗原提呈作用，來對T 細胞的抗腫瘤作用進行調節。其機理是因為TEXs 能對T 細胞功能分子的表達進行調節，影響T 細胞的增殖、分化與活化。研究顯示，大腸癌外泌體能誘導T 細胞向Treg 細胞表型轉化，其方式是借助活化TGF-β/Smad 通路和阻斷SAPK 通路。其他相關的實驗也顯示，由大腸癌外泌體誘導出的Treg 細胞，其促進腫瘤生長的作用更加顯著[5]。TEXs還能對T 細胞中相關功能分子的基因表達水平進行調控，從而達到免疫抑制的作用。腺苷具有免疫抑制作用，TEXs 可調控Treg 基因表達，誘導腺苷產生。

2.4 TEXs 與NK 細胞

NK 細胞可以在一定程度上殺傷腫瘤細胞，TEXs 可以降低細胞的毒性，抑制NK 細胞的免疫功能[6-7]。例如，在急性髓性白血病患者的血清樣本中，腫瘤外泌體中的TGF-β1 含量比較高，其能使正常NK 細胞表面NKG2D 的表達大幅降低，并能對細胞毒性作用產生抑制。尤其在低氧條件下，腫瘤外泌體對NK 的免疫抑制作用更強，下調表面NKG2D 活化受體表達，抑制NK 細胞功能。在口腔癌細胞外泌體中，NAP1 的含量也非常豐富，其是干擾素調節因子3（IRF-3）的激活劑，能對IFN 基因和CXCL 基因的表達產生驅動作用，進而增強NK 細胞抗腫瘤免疫功能。由上可見，TEXs 對NK細胞具有雙重作用。

3 結語

外泌體在機體內扮演了重要的角色，參與著很多的生理進程并發揮重要作用[8]。腫瘤外泌體是微環境中的重要組成部分，在外泌體、腫瘤細胞、免疫細胞相互影響下，其具有促進和抑制的雙面作用，主要參與抑制免疫系統和促進腫瘤發展，損害免疫細胞正常功能。但同時，腫瘤外泌體也是腫瘤抗原的重要來源，能刺激免疫應答，在作為抗腫瘤免疫治療的靶點方面具有巨大潛能，尤其是在非細胞疫苗方面發展前景可觀，可為腫瘤患者提供一種新的治療選擇。