來那度胺在初治多發性骨髓瘤維持治療中的療效和安全性Meta 分析

王莉

（內蒙古呼倫貝爾市人民醫院 血液科，內蒙古 呼倫貝爾）

0 引言

多發性骨髓瘤是一種以異常漿細胞在骨髓內惡性增殖為特征的惡性腫瘤，會導致患者單克隆免疫球蛋白大量增加，引發感染、貧血和腎功能損傷，在血液系統腫瘤中有10%的發病率，多發于65～75 歲中老年人，男性發病率略高于女性，隨著人口老齡化的程度的加深，多發性骨髓瘤的發病率有上升趨勢[1]。對于多發性骨髓瘤的治療，隨著蛋白酶體抑制劑的問世以及自體造血干細胞移植的應用，多發性骨髓瘤患者的預后有了更好的前景，該病雖然無法根治，但可進行誘導、鞏固和維持治療，研究表明，對未移植的患者進行維持治療能抑制殘留病灶，改善患者的臨床癥狀[2]。來那度胺是一種新型免疫調節劑，相比第一代的沙利度胺，有更強的抗炎、免疫調節和抗腫瘤作用，且患者耐受性和副作用均較小，用于多發性骨髓瘤的維持治療效果顯著[3]。為了評估來那度胺用于多發性骨髓瘤維持治療的效果，本研究對國內外相關研究進行Meta 分析，探討來那度胺維持治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

電子檢索中外數據庫關于治療多發性骨髓瘤的文獻，搜索語種設置為英語和中文，對收集到的文獻進行人工二次檢索，排除非RCT 文獻，排除觀察指標不明確和未提供干預措施的文獻，排除描述性研究，排除樣本量小和重復發表的文獻。

1.2 測量指標

主要測量患者的無進展生存期和總生存期，次要測量患者的惡性腫瘤緩解率和不良反應，不良反應主要包括血液學毒性（血小板減少、中粒細胞減少、貧血）和非血液學毒性（血栓形成、感染、周圍神經病變）。

1.3 數據提取

經過篩選后選出5 篇文獻，提取內容如下：（1）一般情況，包括：文獻的標題、作者、時間、出處和患者信息；（2）方法學，包括：隨機方法、分組方法、盲法和設計類型；（3）研究對象，包括：研究對象招募的時間、地點、人數、納入和排除標準、種族、性別、年齡等；（4）干預措施；（5）結局指標；（6）分析；（7）結果。

2 結果

2.1 無進展生存期

5 項研究中使用來那度胺進行維持治療后，多發性骨髓瘤患者的無進展生存期均有不同程度的受益，無論患者是否進行過自體干細胞移植，都能在進行來那度胺治療后延長無進展生存期。

2.2 總生存期

5 項研究中使用來那度胺進行維持治療后，多發性骨髓瘤患者的總存期均無明顯受益，無論患者是否進行過自體干細胞移植，都不能在進行來那度胺治療后延長總生存期。

2.3 客觀療效評價

5 項研究中使用來那度胺進行維持治療后，患者的治療期間整體反映率無明顯統計學意義，無論患者是否進行過干細胞移植，惡性腫瘤緩解率均無明顯改變，表明來那度胺無法提高多發性骨髓瘤的客觀療效。

2.4 不良事件發生率

相比未使用來那度胺進行維持治療的對照組患者，使用來那度胺進行維持治療的觀察組患者出現明顯的血小板減少、中粒細胞減少和貧血癥狀，兩組差異有統計學意義，表明來那度胺有明顯的血液學毒性。

相比未使用來那度胺進行維持治療的對照組患者，使用來那度胺進行維持治療的觀察組患者出現感染和血栓的幾率明顯更高，而周圍神經病變的發生率無明顯差異，表明在非血液學毒性方面，來那度胺感染和血栓發生率高，不會增加周圍神經病變的發生率。

2.5 第二腫瘤的發生

5 項研究中有4 項報告了第二腫瘤的發生情況，結果顯示使用來那度胺進行維持治療的觀察組第二腫瘤的發生率高于未使用來那度胺進行維持治療的對照組，其中血液腫瘤和實體瘤的發生率均高于對照組。

3 討論

來那度胺是第一代免疫調節劑沙利度胺的衍生物，作為一種新型的免疫調節劑，可通過以下兩種方式作用于骨髓瘤細胞，一是免疫作用，來那度胺可激活和增強T 細胞，促進白介素2 的大量分泌，使NK 細胞大量增殖，進而使腫瘤細胞凋亡[4]；二是非免疫途徑，來那度胺能降低血管內皮甚至因子，促進抗血管生成，切斷腫瘤供血使腫瘤細胞缺乏養分而凋亡，來那度胺還能抑制骨髓瘤細胞增殖，對骨髓瘤細胞進行直接的殺傷，抑制腫瘤壞死因子α，IL-1b 和IL1-2 等[5]。

本次選取的5 項研究均采用隨機分組的方式，觀察組采用來那度胺治療，對照組采用安慰劑治療，并將患者再次分為移植組和非移植組，經過統計分析發現，來那度胺維持治療能延長患者無進展生存期，不能提高總生存率。以上結構存在異質性，分析原因如下。

（1）各項研究所用來那度胺的劑量、用藥時間和療程長短有所不同，患者的分組方法、基本條件、結果數據的完整性等因素，均可影響治療效果和患者的不良反應發生率，從而影響統計學結果[6]。（2）各項研究所采用的納入和排除標準不一致，患者的種族、腎功能情況等因素不同，病情分期有差異，以及LDH 水平和高危細胞遺傳學特征差異等影響統計學結果。（3）多發性骨髓瘤患者進行維持治療，一般要先經過誘導治療和鞏固治療，在前兩組治療中所用藥物和治療方式的治療劑量、治療持續時間和患者耐受程度等因素的差異，導致結果的異質性[7]。

在來那度胺的維持治療中，患者的年齡和藥物耐受度，合并癥情況對治療效果和安全性有很大影響，由于來那度胺需經過腎臟排泄，因此腎功能不全的患者在用藥時需要減少劑量，此外，患者的種族、細胞遺傳學異常以及骨髓瘤分型對治療也有一定的影響，還需要進一步分析來那度胺維持治療對不同種族和分型的適應性[8]。

綜上所述，目前臨床可用于多發性骨髓瘤維持治療的藥物腫瘤較多，主要為免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑，理想的維持治療藥物除了要延長患者的無進展生存期、提高總生存率外，還應該安全性高、攜帶和服用方便，來那度胺在現階段的可選擇藥物中，有一定的優勢，可以作為多發性骨髓癌維持治療的選擇。