腦梗死的發病機制研究進展

袁媛，白雪，馮啟鋒

（西南醫科大學附屬中醫醫院，四川 瀘州）

1 病因和病理

本病的基本病因是動脈粥樣硬化，此外還可見于各種動脈炎，如結核、梅毒、膠原病等；而另一種常見病因是腦血管痙攣，常見于蛛網膜下腔出血后, 亦可見于腦血管造影后。而該病的病理過程實質上是在動脈粥樣硬化基礎上發生的局部腦組織缺血壞死過程，導致各處腦動脈狹窄或閉塞性病變[3]。

2 臨床表現類型及特點

腦梗死的臨床表現根據其病變位置可分為幾種類型，主要臨床表現為頭痛、言語不清、意識障礙、偏癱[4]。

2.1 頸內動脈閉塞綜合征

此種類型梗死病變位置在頸內動脈供血區，最顯著的特征是Horner 征,而意識障礙出現較少，特殊類型，如急性頸內動脈主干閉塞可產生明顯的意識障礙。除此之外，還可出血對側偏癱、偏身感覺障礙和偏盲等大腦中動脈或大腦中、前動脈缺血的表現。

2.2 大腦中動脈閉塞綜合征

是最常見的類型，也是臨床上研究最多的類型。此類綜合征有三種主要類型，分別是主干閉塞、皮質支閉塞以及深穿支閉塞，主干閉塞主要特征是會出現對側中樞性面舌癱和偏癱、偏身感覺障礙和同向性偏盲；可伴有不同程度的意識障礙。皮質支閉塞可分為上分支閉塞和下分支閉塞，上分支閉塞可出現必遭對側偏癱和感覺缺失，Broca 失語（優勢半球）或體象障礙（非優勢半球）；下分支閉塞可出現Wernicke 失語、命名性失語和行為障礙等，而無偏癱。深穿支閉塞主要特征是對側中樞性上下肢均等性偏癱，可伴有面舌癱；對側偏身感覺障礙，有時可伴有對側同向性偏癱；優勢半球病變可出現皮質下失語。

2.3 其他還有大腦前動脈閉塞綜合征，大腦后動脈閉塞綜合征，椎基底動脈閉塞綜合征，延髓梗死，基底動脈尖綜合征等腦梗死類型，這些類型的腦梗死在臨床上也比較多見，值得去更深的研究。

2.4 特殊型

臨床上還有一種特殊型的腦梗死，即-分水嶺腦梗死。系兩支或以上動脈分布區的交界處或同一動脈不同分支分布區的邊緣帶發生的腦梗死。結合影像檢查可分為皮質前型，皮質后型以及皮質下型。主要特征是偏癱和感覺障礙。在臨床上許多患者的臨床癥狀及體征并不符合僅僅是單支腦動脈分布區梗死的典型綜合征，而表現為多個臨床綜合征的組合。需要臨床醫生結合一定的輔助檢查手段，掌握多種腦梗死表現類型，才能為病人做好診斷，以免誤診[4]。

3 發病機制

3.1 動脈粥樣硬化

腦梗死最常見的類型是腦血栓形成，動脈粥樣硬化是腦血栓形成的主要病因基礎，其可導致各處腦動脈狹窄或閉塞性病變，但以大中型管徑（≥500μm）的動脈受累為主[5]。動脈粥樣硬化患者的缺血性卒中與小栓塞或小動脈疾病有關。而主動脈粥樣硬化患者與心動脈栓塞或大動脈粥樣硬化患者的梗死類型不同[6]。隱源性卒中和栓塞性卒中也屬于腦梗死，其急性治療與其他卒中亞型沒有區別，其病因也在卒中單元中識別[7]。除此之外，腦小血管病（SVD）與大動脈粥樣硬化（LAA）患者復發性卒中有關。此外，它可能影響任何復發性卒中的機制，甚至與劑量反應方式[8]。有動脈粥樣硬化和無動脈粥樣硬化的椎基底動脈剝離術（vbd）相關后路循環缺血性腦卒中（PCS）有不同的表現，應視為不同的動脈疾病[9]。通過進一步對69 例動脈粥樣硬化椎基底動脈系統(VBS)梗死患者的腦、動脈系統和心臟進行了宏、微觀研究發現了大的動脈粥樣硬化血栓性梗死常常與由串聯動脈粥樣硬化引起的小的有組織梗死同時發生[10]。在對患者進行疾病評分上，閆俊等通過收集臨床病例的方法，發現了大腦中動脈粥樣硬化重度狹窄或閉塞導致的急性腦梗死側枝循環可影響急性缺血性卒中病理機制分型及NIHSS 評分[11]。從分子角度上看，Li Z 發現microRNA223 (miR-223)在動脈粥樣硬化和缺血性卒中的發生發展中起著重要作用[12]。而且CD147 的rs4919862 SNP 與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關。Xu B 通過調查TIA 和ACI 患者的血清CD147 水平，以及在動脈粥樣硬化斑塊中CD147 的表達發現TIA、ACI（急性腦梗死）患者血清CD147 水平明顯升高，易感斑塊中CD147 含量較遷移斑塊明顯升高。血清CD147 水平與TIA 發作后卒中風險相關。這些結果共同提示CD147 可能參與TIA、ACI 和CD147 的發展和進展，作為卒中預測的潛在生物標志物[13]。因此，CD147基因的多態性可能與頸動脈粥樣硬化斑塊的傾向有關[14]。外源性腫瘤壞死因子刺激基因-6（TSG-6）輸注和內源性TSG-6 衰減使用中和抗體4 周分別延緩和加速apoe 缺陷小鼠主動脈粥樣硬化病變的發展。TSG-6 還能降低巨噬細胞/VSMC 比率(斑塊不穩定的標志)，促進動脈粥樣斑塊中膠原纖維的形成。表明了內源性TSG-6 增強和外源性TSG-6 替代治療有望成為治療動脈粥樣硬化和相關CAD 的新途徑[15]。頸動脈內膜中膜厚度（CIMT）與大腦中動脈(PI-MCA)搏動指數增高、ARWMC 量表病灶負荷增高和SPECT 異常有關。高CIMT 與CVRF(糖尿病或高血壓)之間沒有關聯被證實。頸內動脈搏動指數(PI-ICA)升高與平均流速(MFV)-MCA 降低、PI-MCA 升高、MRI 白質病變增多有關[16]。在并發癥上，腦梗死合并非瓣膜性房顫并發腦動脈狹窄的患者，其高齡、高血壓、卒中/TIA 均有增加[17]。從影像學上來看，Homma K 通過分析一例EDMD 患者，入院時神經學檢查顯示意識障礙及右側偏癱。磁共振成像顯示左側島葉皮質和殼核發生腦梗死，左側頸內動脈閉塞，血管內治療后，神經癥狀有所改善[18]。Shen M 通過前瞻性研究分析了腦中動脈(MCA)斑塊特征與深部皮層下梗死特征的相關性,發現了MCA 斑塊特征與深皮層下梗死特征相關。磁共振VWI 可為深皮層下梗死的病因學證據提供更多的信息[19]。

3.2 炎癥介質

近年來，免疫炎癥反應成為腦梗死發病機制的研究重點[20]，白介素-17（IL-17）與腦梗死及其危險因素的發生發展相關,隨著缺血部位細胞的凋亡,炎癥細胞不斷浸潤、活化,產生大量的白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17))及其同源因子[21]，IL-17 再通過誘導炎癥介質、趨化因子等導致組織器官的炎性損傷,在缺血后期呈現級聯瀑布式的炎癥反應,進一步加重缺血部位組織的損傷[22]，隨著急性腦梗死患者發生神經功能缺損程度的加重，其血清中白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）及腫瘤因子-α（TNF-α）的水平均可逐漸增高[23]。在中老年腦梗死患者研究中，中年高敏C 反應蛋白（CRP）與晚期出現腦梗死或微出血無關。其發現支持了中年全身炎癥可能促進老年人慢性微血管病變結構WM 異常發展的假說[24]，Li Y 等作者通過研究了糖皮質激素受體（GR）對成年雄性CD1 小鼠中腦動脈閉塞(MCAO)致局灶性腦缺血模型急性缺血性腦損傷的影響，發現GR siRNA 預處理后的老鼠顯著增加了梗死面積，加重了MCAO 誘導的神經行為缺陷[25]。而且α-LA 改善神經結果通過調節小膠質細胞M1/ M2 極化。α-LA 可能的潛在機制介導的抑制NF-κB 激活通過調節p65 磷酸化和核易位[26]。最新研究中，L- 冰片,D-冰片和合成冰片三種冰片對腦缺血損傷具有不同的保護作用。其中L-冰片抗腦缺血作用最明顯。其機制極有可能是通過抗凋亡、抗炎癥、維持血腦屏障和TJs 的穩定性來全面改善NVU 功能[27]。ADAMTS18 是一種具有血小板反應蛋白(ADAMTSs)的分解素和金屬蛋白酶的成員，這些蛋白在發育、血管生成、炎癥和凝固過程中發揮著至關重要的作用，此外ADAMTS18 缺乏癥加速了fecl3 誘導的小鼠頸動脈血栓形成，加重了術后腦梗死[28]。花萼角素對腦缺血再灌注損傷具有神經保護作用，其作用機制可能與其抗自噬、抗凋亡、抗炎作用有關[29]。Lorenzano S 近期發現了急性缺血性卒中患者血漿f2 -異丙腎上腺素（F2-isoP）濃度升高獨立預測IG 和IG 體積的發生。如果在未來進一步研究中得到驗證，測量血漿F2-isoP 可能有助于急性缺血性卒中患者的缺血損傷程度和預期進展情況分層[30]。Li X 通過對Sprague-Dawley 大鼠進行腦中遠端動脈閉塞（dMCAO）治療1 小時后，異基因BM-MSCs 通過靜脈移植，發現雖然炎癥加重，靜脈移植骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）在第2 天仍然有利于dMCAO 的恢復。MSCs 的免疫轉導作用是短暫的，在第7 天轉移到免疫抑制作用。神經營養因子IGF-1 和BDNF 主要來源于移植的BM-MSCs 和宿主小膠質細胞/巨噬細胞，在第2 天至第7 天對治療有促進作用[31]。在2 型糖尿病腦梗死（T2DM）患者血清b2-GPI/oxLDL 復合物水平升高與腦梗死有關，尤其是腔隙性梗死患者[32]。炎癥還可通過介導信號通路發揮作用，miR- 497 通過調節TLR4 和CREB 信號通路減弱了患者的腦梗死[33]。

3.3 血管內皮功能障礙

由于腦血栓形成的好發部位為頸動脈的起始部和虹吸部、大腦中動脈起始部、椎動脈及基底動脈中下段等。當這些部位的血管內膜上的斑塊破裂后，血小板和纖維素等血液中有形成分隨后黏附、聚集、沉積形成血栓，而血栓脫落形成栓子可阻塞遠端動脈導致腦梗死[5]。腦動脈斑塊也可造成管腔本身的明顯狹窄或閉塞，引起灌注區域內的血液壓力下降、血流速度減慢和血液黏度增加，進而產生局部腦區域供血減少或促進局部血栓形成出現腦梗死癥狀[4]。血小板源性VWF(Plt-VWF)是卒中后內皮細胞和巨核細胞中合成的von Willebrand 因子(vwf)依賴性損傷和血栓后炎癥的部分原因。內皮細胞源性VWF(EC-VWF)是介導vwf 依賴性缺血性卒中的主要決定因素，可促進血栓后炎癥反應[34]。無原發性疾病的小兒腦梗死患者血清抗磷脂酰膽堿和抗磷脂酰乙醇胺IgG 抗體水平升高，可推測抗磷脂酰膽堿和抗磷脂酰乙醇胺抗體以及抗心磷脂酶抗體也可能是腦梗死的危險因素[35]。Wakayama K 等作者發現血管緊張素II（Ang II）型疫苗對腦缺血具有神經保護和抗氧化作用，通過抗Ang II 型抗體的滲透阻斷腎素-血管緊張素系統進入缺血腦損傷。Ang II 肽疫苗是治療缺血性腦卒中的一種很有前途的方法[36]。而內皮細胞(EC)釋放的微泡（EMVs）對星形膠質細胞功能、血腦屏障完整性和局部腦血流減少（CBF）有不同的調節作用，也可作為缺血性卒中新的治療靶點[37]。Zhang R 通過在MCAO 大鼠模型中評估了神經行為缺陷、PARP-1 活性、血腦屏障(血腦屏障)破壞和神經血管單元缺陷后，發現PARP-1 酶活性在缺血后顯著升高。對PARP-1 的抑制顯著降低了腦梗死和水腫的程度，改善了神經學評分，減輕了腦缺血對神經血管單元的損傷。說明下調PARP-1 活性有助于通過保護神經血管單元減少缺血性腦損傷[38]。Bennion DM 發現卒中后血管緊張素轉換酶2 的激活可能通過與血流無關的Mas 信號通路而產生顯著的神經保護作用，說明了以血管緊張素轉換酶2/血管緊張素-(1-7)/Mas 軸為靶點的腦卒中治療可能與內源性卒中誘導的改變協同作用，為他們作為神經保護藥物的進一步研究提供了希望[39]。皮質梗死是易損斑塊的結果。腦灌注減少導致邊界區梗死。這兩個因素都與混合型梗死有關。無創診斷方法的發展使我們能夠探索頸動脈狹窄急性腦血管綜合征的機制，并確定理想的治療方法[40]。與動脈粥樣硬化也有聯系，Schunke KJ 發現膠原蛋白注射引起的腦損傷，其程度和變異性與機械MCA 阻斷或預形成血栓注射相似;然而，CBF 的改變和血管閉塞的機制更符合臨床缺血性卒中。說明了新型的缺血性卒中嚙齒動物模型具有與臨床動脈粥樣硬化血栓性卒中相一致的病理生理學特征，在技術上可行，并產生可重復的腦損傷[41]。

4 總結和展望

腦梗死的發病機制有多種，最主要的原因還是腦血栓的形成，動脈粥樣硬化又是腦血栓形成主要病因基礎。腦梗死機制認識也比較全面多樣，現今腦梗死的研究更偏向于從分子角度著手，特別是通過信號通路作用，以期發現更多的治療方法，但目前腦梗死發病機制分子研究還不成熟，尚未深入，未來還需要更多的研究試驗，待成熟后，再進一步應用于臨床上。