不同抗VEGF 藥物在糖尿病性黃斑水腫治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王金蓮，鄭燕林通訊作者)

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)眼科學(xué)院,四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 眼科,四川 成都）

0 引言

與無黃斑水腫的糖尿病患者相比，DME 患者體內(nèi)VEGF含量明顯增加，可見VEGF 與DME 的發(fā)病存在重要聯(lián)系[1]。VEGF 可加大血管通透性，使蛋白質(zhì)在間質(zhì)中沉積，促進(jìn)新生血管和黃斑水腫的形成[2]。DME 患者應(yīng)用抗VEGF 藥物后可提高視力、減輕黃斑水腫[3]。美國眼科學(xué)會(huì)2017年的DME指南提出，抗VEGF 可作為所有類型的DME 的一線治療[4]。抗VEGF 藥物主要分為人工合成的寡核苷酸適配體、單克隆抗體以及受體融合蛋白三大類。

1 人工合成的寡核苷酸適配體

哌加他尼，包含28 個(gè)核苷酸RNA 寡鏈核苷酸適配子，分子量40kDa，可特異性拮抗VEGF-165 亞型, 是第一代抗VEGF 藥物，于2004年被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療，過去臨床也用于DME，但至今未獲批，哌加他尼應(yīng)用于DME 屬超適應(yīng)癥范圍用藥。由于其特異性拮抗作用，療效比較局限，與VEGF-A165 亞型的選擇性結(jié)合力也不如雷珠單抗、貝伐單抗和阿柏西普，目前哌加他尼的使用已經(jīng)被以上3 種抗VEGF 藥物所取代[5]。

2 單克隆抗體

2.1 雷珠單抗

第二代重組人源化單克隆抗體Fab 片斷[6], 分子量48kDa。與VEGF-A 各種異構(gòu)體都具高親和力, 包括活性片斷VEGF-110。于2012年被FDA 批準(zhǔn)用于DME 的治療[7]。是FDA 批準(zhǔn)的第一種治療 DME 的藥物。于2018年在中國獲批用于治療DME。雷珠單抗在多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究包括RISE & RIDE[8], Protocol I[9]，RESOLVE[10], RESTORE[11]等中已經(jīng)體現(xiàn)了其在DME 治療中良好的安全性及顯著的療效。但臨床仍有較多關(guān)于玻璃體腔注射雷珠單抗不良反應(yīng)的報(bào)道，包括視網(wǎng)膜色素上皮脫離、撕裂及術(shù)后持續(xù)性高眼壓[12-13]，應(yīng)引起重視。目前雷珠單抗玻璃體腔注射治療DME的推薦劑量為0.5mg，每月注射1 次直至獲得最好的最佳矯正視力(BCVA)并維持3 個(gè)月。雷珠單抗的濃度與療效無正相關(guān),但不良反應(yīng)會(huì)隨著劑量的增加而增加[8]。特殊人群應(yīng)用該藥的研究相對(duì)匱乏，對(duì)肝腎損害患者用藥劑量暫時(shí)不做調(diào)整，皆以0.5mg 作為用量[14]。

2.2 貝伐單抗

是一種重組的全長人源化抗體, 可以結(jié)合所有VEGF 分型[15]。分子量為149kDa，2004年FDA 批準(zhǔn)其作為抗癌新藥及抗VEGF 制劑用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。2005年首次出現(xiàn)關(guān)于通過貝伐單抗玻璃體腔注射來治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的案例報(bào)告[16]。雖有多項(xiàng)研究[17-19]證實(shí)貝伐單抗治療在DME 中的有效性與安全性，但貝伐單抗至今未通過任何可用于眼科臨床的批準(zhǔn)。貝伐單抗用來治療DME,仍屬于標(biāo)簽外用藥。貝伐單抗在分子結(jié)構(gòu)上增加了Fc 片段，故半衰期較雷珠單抗延長[20]，易增加高血壓、中風(fēng)、腦出血等危險(xiǎn)并發(fā)癥的發(fā)生率。亦有研究報(bào)道玻璃體腔注射貝伐單抗可引起眼壓升高、視網(wǎng)膜形態(tài)功能損傷甚至眼內(nèi)炎。盡管貝伐單抗在眼科中的應(yīng)用顯示出良好的效果和前景，但超說明書用藥仍具有較大的風(fēng)險(xiǎn)，因此限制了貝伐單抗在我國的眼科臨床的應(yīng)用。

3 受體融合蛋白

3.1 阿柏西普

是一種融合了人VEGF-1，VEGF-2 以及人IgG 的Fc段的融合蛋白。相對(duì)分子量115kDa。阿柏西普能結(jié)合VEGF-A、VEGF-B 的所有亞型和PIGF, 還可以使VEGF-C和VEGF-D 的生成減少[21]。阿柏西普治療DME 的有效性及安全性在VISTA 和VIVID 這兩個(gè)設(shè)計(jì)類似的III 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)[22-23]。阿柏西普于2014年被FDA 批準(zhǔn)用于DME 的治療[24]，于2018年在中國獲批用于治療DME。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿柏西普和雷珠單抗抑制眼內(nèi)VEGF-A 的平均有效時(shí)間分別為71 天和30 天[25-26]，阿柏西普與VEGF165 結(jié)合的親和力約是雷珠單抗和貝伐單抗的100 倍，在較低濃度下，阿柏西普同樣可有效阻斷VEGF，故使用阿柏西普理論上可延長注射間隔，減少注藥次數(shù)[27]。但阿柏西普相對(duì)分子量大，視網(wǎng)膜穿透性不如雷珠單抗[28]。阿柏西普與其他抗 VEGF 藥物之間的比較及其對(duì) DME 的作用可以通過以下研究出結(jié)論。CAMPOCHIARO 等[29]對(duì)比研究了阿柏西普和雷珠單抗、貝伐單抗用于DME 的療效，研究提示對(duì)于基線視力差的 DME患者，阿柏西普的療效較雷珠單抗和貝伐單抗更好。WELLS等[30]在該研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果提示當(dāng)基線視力較差時(shí)，盡管第1年阿柏西普視力改善更明顯，但第2年已無此優(yōu)勢，結(jié)果還提示患者第2年所需注藥以及格柵樣光凝次數(shù)均較第1年減少。另有多項(xiàng)研究[31-33]對(duì)比了阿柏西普與激光光凝用于DME 的療效，表明阿柏西普在改善視力、減輕水腫方面更具優(yōu)勢。還有研究表明部分對(duì)其他抗VEGF 藥物不敏感的患者，使用阿柏西普后可有效提高視力，同時(shí)還可減輕黃斑中心凹厚度[34]。但以上結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果來證實(shí)。

3.2 康柏西普

是一種新型的基因工程抗體藥物，分子量143kDa, 在分子結(jié)構(gòu)上與阿柏西普相似，但康柏西普還包含了VEGF 受體的免疫球蛋白樣區(qū)域，該結(jié)構(gòu)不但提高了其與VEGF 的親和力，而且可阻斷VEGF-A、VEGF-B 和PlGF 的所有亞型，升高和VEGF 的結(jié)合速率，延長藥物在體內(nèi)的半衰期。康柏西普由中國自主研發(fā)并應(yīng)用于臨床中。2019年中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于DME 的治療。康柏西普的大量臨床研究表明，作為新一代抗VEGF 藥物，在DME 患者治療中，康柏西普的臨床療效及安全性可與雷珠單抗相當(dāng)[35-36]。目前全球III 期多中心臨床研究PANDA 研究正在開展當(dāng)中，這是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、劑量范圍試驗(yàn)，主要評(píng)估康柏西普眼用注射液治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的療效和安全性，明確0.5mg 或1.0mg 康柏西普是否非劣效于2.0mg 阿柏西普。總的來說，康柏西普在全球的抗VEGF 治療中顯示出了良好的前景。

4 新藥Brolucizumab（又名RTH258）

是人源化單鏈抗體片段(scfv)，針對(duì)VEGF-A 所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。分子量為26kDa。2019年10月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的新一代眼科藥物，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性, 暫未獲批用于DME。此次批準(zhǔn)，主要基于2 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、III 期臨床試驗(yàn)HAWK 和HARRIER 研究的數(shù)據(jù)[37]。這2 項(xiàng)研究評(píng)估了Beovu 相對(duì)于阿柏西普的療效和安全性。結(jié)果提示Beovu 的安全性及有效性不遜于阿柏西普。Brolucizumab 是近年來引人注目的新型VEGF 藥物，有望在不久的將來進(jìn)入臨床應(yīng)用，為臨床抗VEGF 治療提供更多的選擇。

5 總結(jié)

在DME 的治療方面，抗VEGF 治療亦不能完全取代眼底激光治療[38]，但國內(nèi)外有大量研究表明，抗VEGF 治療聯(lián)合激光光凝可在一定程度上起到協(xié)同作用。前者拮抗已經(jīng)高表達(dá)的VEGF,改善黃斑水腫和微血管功能,有效的光凝又可改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài),抑制VEGF 的過多表達(dá)[39]。聯(lián)合使用相較于單獨(dú)采用抗VEGF 治療，可改善遠(yuǎn)期視力和黃斑水腫，減少注藥次數(shù)，且降低CMT 效果更佳[40-42]，在DR 的治療中可提高有效性及安全性[43-45]。國內(nèi)外均有較多不同抗VEGF藥物治療DME 的療效對(duì)比研究，但多為單中心、小樣本研究，結(jié)論都顯示抗VEGF 治療能有效提高患者視力, 減低黃斑中心凹厚度，不同抗VEGF 藥物之間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46]。對(duì)于單個(gè)研究得出的雷珠單抗較康柏西普起效快、康柏西普較雷珠單抗遠(yuǎn)期效果更好[47-49]等結(jié)論，仍需要多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步檢驗(yàn)與核實(shí)。就目前臨床而言，可根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)、依從性等具體情況綜合考慮，選擇適宜抗VEGF 藥物用于DME 的治療。