重復性經顱磁刺激的不同作用方式對帕金森病運動癥狀和非運動癥狀作用的進展

孫浩杰，金俏通訊作者)

（1.青海大學，青海 西寧；2.青海省人民醫院，青海 西寧）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的、以老年人為多發人群的神經系統退行性疾病，帕金森病的病理表現主要是包括黑質多巴胺能神經元、其他含色素神經元在內的多種神經元大量丟失，從而引起直接通路減弱、間接通路增強，出現運動減少、肌張力增高相關的運動癥狀，運動癥狀中主要表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢異常，非運動癥狀重主要包括吞咽困難、精神癥狀、自主神經癥狀、認知障礙、以及疼痛。目前的主要治療方式為藥物替代治療、手術治療，而長期的藥物治療會引發多種問題，如耐藥性、毒副作用等，上述副作用將嚴重影響患者的治療效果，還給家庭帶來較重的經濟和精神壓力。目前，一種安全、有效、無創的神經調控技術，即重復經顱磁刺激技術（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）已經廣泛的應用于神經系統疾病的治療中，且已有較多的研究證實rTMS 可用于治療PD，有助于緩解PD 的運動癥狀及非運動癥狀。

1 rTMS 的基本原理

rTMS 應用的產生來源于法拉第電磁感應理論，即將rTMS 設備的電磁線圈至于大腦皮層功能區，當電流在線圈通過時產生磁場，使產生的磁場穿透大腦皮層形成生物電改變皮層神經細胞的膜電位，從而影響腦內代謝和神經電活動，繼而引起一系列生理生化反應的物理神經調控技術[2]。TMS 的刺激模式分為低頻（≤1Hz）刺激和高頻刺激（≥5Hz），其中低頻刺激抑制大腦皮層的興奮性[3]，高頻刺激則促進大腦皮層興奮性[4]。影響rTMS 的參數包括刺激模式、強度、頻率、間歇、脈沖數、療程和刺激部位，其中頻率在各項參數中舉足輕重[5]。rTMS 通過作用于大腦皮層功能區刺激運動皮層的興奮性,可明顯改善PD 患者的運動癥狀[6]，通過刺激左前額葉背外側等腦功能區可明顯改善PD 患者的非運動癥狀[2]。

2 rTMS 治療PD 的機制

目前研究認為PD 的特征是紋狀體中多巴胺水平的顯著減少造成乙酰膽堿系統的相對抗進，繼而出現的皮質-基底節-丘腦-皮質環路活動紊亂與PD 的運動癥狀有密切聯系，而中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統的多巴胺水平顯著降低可能與PD 的非運動癥狀有關。而rTMS 治療PD 可行性的依據為rTMS 能夠誘導多巴胺的釋放、調節大腦皮質興奮性、改善腦內局部血流、調節腦源性神經營養因子的分泌。Strafella[7]等發現在前額皮質進行rTMS，同側尾狀核產生了內生性多巴胺的釋放，這一發現表明了rTMS 在PD 的研究和治療中具有重要意義，并為rTMS 用于PD 的治療提供了一定的依據。而Ohnishi[8]等在動物實驗中發現在初級運動區(M1)上的rTMS 可以誘導腹側紋狀體內源性多巴胺的釋放。有研究認為[9]，rTMS 能影響皮層腦血流、改善局部腦組織能量代謝障礙，其中也包含了基底節區的血流，可以改善黑質紋狀體等局部區域的血流情況，因而可以改善其功能[10]；同時改善前額葉皮質血流量的則可改善認知、抑郁等精神癥狀。

3 rTMS 在PD 運動癥狀的應用

1994年，Pascual-Leone[11]首次將rTMS 用于PD 患者進行對照試驗，明顯改善了PD 患者的運動癥狀，為PD 患者的治療提供了新的方法。2000年Siebner[12]等對10 例未經藥物治療的帕金森病患者在初級運動區(M1)上，進行5Hz 重復經顱磁刺激(rTMS)，實驗前和實驗后1 小時均用帕金森綜合評分量表（unifiedParkinson'sdiseaseratingscale,UPDRS）進行評價，得出rTMS 可以改善PD 患者運動癥狀的結論。同時亦有其他專家在研究中發現在M1 區進行rTMS 對PD 的運動癥狀有效[13]。這可能與M1rTMS 刺激誘導了多巴胺的釋放以及調整運動皮層興奮性有關。國內研究人員通過研究得出rTMS 能顯著的改善臨床癥狀，在PD 治療中能發揮重要作用[14]。有上述資料可以得出rTMS 對于PD 運動癥狀的效果是肯定的。

大量實驗證明不僅高頻rTMS 作用于M1 可明顯改善PD患者的運動癥狀，其作用于輔助運動區（SMA）也可以起到療效[15]。例如：Hamada[16]、史亞娟[17]，在患者的SMA 區進行5Hz 的高頻rTMS 治療有效改善PD 患者的運動癥狀，尤其是遲緩癥狀，但對震顫和僵直沒有太大改善。王麗敏[18]等將76 例PD 患者運動癥狀類型分為震顫為主型、姿勢異常步態障礙為主型、混合型3 組，3 組均在常規治療基礎上給予低頻rTMS 治療，得出低頻刺激能夠改善姿勢異常步態障礙為主型和混合型PD 的運動癥狀，但對震顫為主型PD 患者的運動癥狀改善不明顯。另一組研究表明，高頻rTMS 對強直型PD 效果優于震顫型,而低頻rTMS 對震PD 顫型效果優于強直型[19]。一項針對rTMS 治療PD 運動癥狀進行的meta 分析得出：對于初級運動皮層的高頻rTMS 和額葉等其他部分的低頻rTMS均可以改善PD 的運動癥狀，在一定范圍內每組刺激脈沖數越多或刺激的組數越多治療的效果越明顯[20]。而Khedr Eman M[21]在實驗中分別以10Hz 和25Hz 的高頻rTMS 對未服用藥物的PD 患者進行治療，實驗結果發現每日反復多次的rTMS可以產生至少一個月的效果，而25Hz 的rTMS 治療組對患者運動癥狀的改善效果高于10Hz 組。但是高頻rTMS 刺激有可能會誘發癲癇，刺激強度是否越高越好，對于運動癥狀的最佳刺激強度仍缺乏足夠的實驗。未來可能需要更多的實驗來制定更科學、有效的治療處方。

4 rTMS 治療PD 非運動癥狀的研究

4.1 rTMS 治療PD 吞咽障礙

吞咽困難是PD 的非運動癥狀之一，其發病率約為35%-82%[22]。伴有吞咽困難的PD 患者出現吸入性肺炎和營養障礙將對患者健康產生極大的威脅，而有研究表明吸入性肺炎是PD 吞咽障礙患者的死亡原因之一[23]。PD 伴吞咽障礙的機制目前仍不十分清楚，可能與多巴胺的減少以及神經肌肉調控等多個方面異常有關[24]。Khedr[25]等人的研究認為M1 手區(Cz 側5 cm, Cz 前1 cm)與食管運動區(Cz 側6.6 cm, Cz 前3.0 cm)的距離較為接近，使用8 字形線圈(直徑9 厘米的線圈)定位于手部區域，進行10 個療程(每周5 天)治療，研究發現rTMS 可以改善PD 患者的吞咽困難，且5Hz 的刺激更為有效，若能每月接受5 次rTMS 鞏固治療將有助于維持療效。如今，rTMS 治療PD 吞咽障礙的療效是肯定的，但相關實驗較少、樣本量相對較小，在治療頻率、強度上未能提供更多個體化的建議。

4.2 rTMS 治療PD 抑郁、焦慮

抑郁癥狀是PD 最常見的精神癥狀之一，其不僅會對患者及家人生活造成影響，還會降低患者在治療過程中的依從性。2014年歐洲專家組制定的rTMS 治療指南中指出，有充分的證據可以用A 級(確切療效)接受左側前額葉背外側皮質(DLPFC)高頻rTMS 的抗抑郁作用，對右DLPFC 的低頻(LF)rTMS 的抗抑郁作用提出了B 級推薦(可能的療效)[26]。國內有大量的rTMS 治療抑郁的案例，其中與常用抗抑郁藥物聯合治療[27]或者是單獨用rTMS 控制PD 患者的抑郁癥狀[28]都得出rTMS 能夠有效改善PD 抑郁癥狀的結果。聯合生物反饋的治療效果高于單獨使用rTMS 治療[29]。張峰菊[30]等人對67 例PD 患者進行左前額葉背外側10Hz 的高頻刺激，得出rTMS 不僅可以患者PD 患者的抑郁癥狀，對焦慮癥狀也有療效的結果。另一組實驗對20 名PD 患者雙側M1 進行1 Hz rTMS 治療，研究結果得出rTMS 可以改善PD 運動功能和抑郁癥狀,但對焦慮狀態作用不大[31]。不同部位、不同強度的rTMS 治療對PD 抑郁、焦慮狀態的治療效果有所區別，PD 患者的抑郁癥狀是否并不是心因性因素導致的呢？Slaughter[32]的研究發現PD 患者的抑郁比其他類似的醫學疾病更容易導致抑郁，他的研究認為PD 的紋狀體功能障礙，優先導致中側、腹側額葉功能障礙，從而導致了抑郁，即PD 患者的抑郁癥狀更可能是非心因性因素所致。尤為需要注意的是左右大腦半球缺乏對抑郁癥狀的交互抑制（并蒂體抑制），因而rTMS 在治療PD 患者抑郁癥狀時，需左側高頻，右側低頻同時進行治療。

4.3 rTMS 治療PD 睡眠障礙

PD 患者睡眠障礙,主要表現為入睡困難、白天過度嗜睡、快速動眼睡眠行為障礙、夜尿等[33]，TMS 治療睡眠障礙的機制可能與低頻 (≤1 Hz) r TMS 抑制大腦皮層的興奮性、促進γ-氨基丁酸 (GABA) 的釋放[34]有關, 而GABA 又是人腦中重要的抑制性神經遞質。吳卓華[35]等對58 例PD 伴睡眠障礙的患者進行低頻rTMS 治療，得出低頻rTMS 是治療PD 睡眠障礙的一種無創、有效的方法。且低頻(LF)rTMS 刺激右側背外側前額葉皮質(DLPFC)或后頂葉皮質(PPC)可有效降低皮質興奮性，改善睡眠質量[36]。

4.4 rTMS 治療PD 認知障礙

有相關研究表示，前額葉與記憶、認知有關[37]，尤其是前額葉背外側區皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 。于雯雯[38]等以5Hz 高頻rTMS 對31 例PD 伴認知障礙的患者進行治療，選擇雙側DLPFC 進行標記刺激，連續10 天每天治療1 次，在治療前后及治療后1 個月采用簡易智能量表(minimental state examination, MMSE) 對患者認知功能進行評價,得出5Hz 高頻rTMS 刺激治療能夠有效改善PD 患者的認知障礙。其他研究者亦得出rTMS 能夠對患者認知障礙有治療意義的結論[39][40]。其機制可能與rTMS 影響神經遞質和神經營養因子的釋放、調節突觸可塑性。改善前額葉區域血流等有關。

5 安全性研究

國內學者對rTMS 治療PD 安全性進行了Meta 分析，證實經顱磁刺激治療PD 是一種安全有效的治療方法[41]，但仍有一些無法避免的不良反應，如頭痛、耳鳴、惡心、頭皮不適、頸背痛等[42]，這些癥狀多為暫時性、可防控的，如治療前佩戴耳塞可有效減輕耳鳴、選擇舒適的體位可緩解頸背痛等。雖然高頻rTMS 可以緩解PD 運動癥狀及非運動癥狀,但也增加了PD 患者的幻覺的發生率[43]，甚至是誘發癲癇，而癲癇是目前rTMS 治療最嚴重的副作用[44]，專業操作人員嚴格遵循安全指南，制定合理的個體化治療方案，可降低癲癇的發生率，而治療中監測運動功能和大腦皮層興奮性，可預防癲癇發作[44]。低頻治療是否也有類似不良反應尚未見到明確的實驗結論，未來我們仍需在刺激強度、頻率、部位等方面進行更多的研究，以此提升rTMS 治療PD 的療效、減少不良事件的發生率。

6 小結

隨著經濟、醫療技術、公民對疾病認知等的不斷提高，患者不僅要求生命存活得到保障，也對生活自理能力、生活的尊嚴有更多的渴望和要求，目前單藥物治療過程中無法避免的毒副作用及耐藥性等問題為患者帶來了極大的痛苦，而多項研究證實了rTMS 對PD 患者的運動癥狀及非運動癥狀均有療效，但是在治療過程中仍有一些問題尚不明確，比如，高低頻刺激時最佳刺激頻率、治療后多久進行鞏固治療、更規范的治療處方制定等問題需要更多進一步研究。