酸棗仁湯臨床應用及作用機制研究進展

牛嘉暄，趙英強

（1.天津中醫藥大學，天津；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津）

0 引言

酸棗仁湯方首載于漢代張仲景的《金匱要略》，由酸棗仁二升、川芎二兩、茯苓二兩、知母二兩、甘草一兩組成，具有養血安神、清熱除煩之功。主治肝血不足、虛熱內擾之證[1]。方中重用酸棗仁養肝陰，安神明，知母養陰清熱，川芎理血梳肝，茯苓寧心安神，甘草清熱緩急，調和諸藥。研究表明[2-5]，酸棗仁湯具有鎮靜催眠、保護大腦、改善學習記憶力、改善睡眠時相結構、抗抑郁、抗焦慮等神經藥理作用，并能拮抗失眠引起的心肌細胞凋亡及肝損傷。本方實為治療虛勞肝極之妙方，其價值巨大有待挖掘，特將其近三年來臨床應用及實驗研究情況做如下總結。

1 臨床應用研究

1.1 精神疾病

1.1.1 失眠

常瑞霞[6]將102 例失眠癥患者，隨機分為對照組和治療組,各51 例。對照組采用艾司唑侖治療,治療組在其基礎上加用酸棗仁湯。治療組總有效率92.16%，明顯高于對照組74.51%（P＜0.05），證實應用酸棗仁湯聯合艾司唑侖治療失眠癥的效果優于單純應用艾司唑侖,可顯著改善患者睡眠質量,上調血清5-HT、GA-BA 水平。季學麗[7]等人研究證實加味酸棗仁湯治療肝血虧虛證失眠，療效顯著,有利于改善患者睡眠狀態。吳王芳等[8]也證實了加味酸棗仁湯治療陰虛火旺型失眠患者療效與艾司唑侖相當，能顯著改善睡眠結構,增加熟睡時間無明顯不良反應。

1.1.2 焦慮癥

張文[9]等選取100 例焦慮性失眠患者,隨機分為對照組和研究組(各50 例)。對照組給予地西泮治療,研究組給予加味酸棗仁湯聯合地西泮治療,療程4 周，治療后研究組的總有效率為94.00%,明顯高于對照組76.00%(P＜0.05),觀察組較對照組能顯著降低HAMA 評分、SAS 評分及PSQI 評分，改善血清DA、5-HT 水平及外周血CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α 水平。證實加味酸棗仁湯聯合地西泮能夠明顯改善睡眠,減輕焦慮情緒,調節神經遞質水平,糾正細胞免疫功能紊亂。季樹仙[10]選取96 例患者,隨機分為常規組(n=48,單純黛力新治療)、結合組(n=48,在黛力新治療的基礎上結合酸棗仁湯加減治療)。對比兩組治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分和臨床療效。治療后兩組HAMA 評分均遠低于治療前(P＜0.05),且結合組HAMA 評分遠低于常規組(P＜0.05);結合組綜合療效及臨床有效率與常規組比較存在統計學差異(P＜0.05)，證實酸棗仁湯加減聯合黛力新治療廣泛性焦慮癥,明顯改善患者焦慮程度。劉巧[11]同樣證實了酸棗仁湯加減聯合黛力新優于單純黛力新治療,并有效改善焦慮癥狀,療效確切。

1.1.3 安眠藥依賴狀態

付桂玲[12]等選取安眠藥依賴性失眠癥患者96 例,隨機分為觀察組和對照組,各48 例,觀察組采用加味酸棗仁湯治療,對照組采用艾司唑侖治療。治療后觀察組的總有效率為89.6%,對照組為64.6%,(P＜0.05)。治療后觀察組匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評分明顯優于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。證實加味酸棗仁湯治療安眠藥依賴性失眠癥療效顯著且安全性高。楊曉梅[13]同樣證實加味酸棗仁湯治療安眠藥依賴性失眠癥患者效果顯著,安全性高,值得大力推廣。

1.2 心臟疾病

1.2.1 心肌梗死伴抑郁

郭少軍[14]等選取心肌梗死伴抑郁癥患者98 例,隨機分為研究組和對照組，各31 例。對照組應用帕羅西汀治療,研究組應用酸棗仁湯聯合帕羅西汀治療,評價兩組治療后的不良反應、SDS 評分及心功能指標。結果證實應用酸棗仁湯聯合帕羅西汀治療心肌梗死伴抑郁癥療效顯著,可有效改善患者的抑郁情緒、心功能及生活質量,不良反應較少,值得臨床推廣應用。馬麗娜[15]等選擇急性心肌梗死合并抑郁癥患者96 例，隨機分為常規藥物治療組和酸棗仁湯聯合常規藥物治療組各48 例，分別在治療前后1 個月、治療前后3 個月評價兩組患者的心理狀態和生活質量、心功能指標、血脂、心律失常及臨床心血管事件發生情況。結果顯示，酸棗仁湯聯合帕羅西汀治療與單純應用帕羅西汀相比，患者HAMD-24 評分顯著降低，再發生心絞痛、再梗及心衰再住院率均有所降低，心腎功能更大程度得到改善。

1.2.2 冠心病失眠

王傳舫[16]選取106 例冠心病失眠患者，隨機分為治療組與對照組，各53 例。對照組患者進行常規西醫治療，治療組患者則在西醫基礎治療的同時使用酸棗仁湯，療程1 個月。治療后，治療組臨床總有效率為85.90%明顯高于對照組（64.15%），（P＜0.05）；治療組患者的PSQI、SRSS評分顯著低于對照組（P＜0.05）；治療組患者生存質量優于對照組（P＜0.05）；兩組患者心胸隱痛、失眠多夢、倦怠懶言等中醫癥狀均有所改善，治療組患者中醫癥狀積分較對照組患者明顯降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。證實酸棗仁湯可明顯改善冠心病患者失眠癥狀，提高患者生存質量。劉鑫[17]選取370 例冠心病合并失眠患者,隨機分為對照組與觀察組,各185 例。對照組患者接受常規西醫治療,觀察組患者在對照組基礎上采用酸棗仁湯加減治療。對比兩組治療效果及睡眠質量改善情況。治療后,觀察組患者的治療總有效率95.1%高于對照組的80.5% ,(P＜0.05)；觀察組患者的匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI) 評分為(7.63±1.52)分,睡眠狀況自評量表(SRSS)評分為(9.32±1.73)分低于對照組的(14.92±2.17)、(16.38±2.09) 分, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。證實冠心病合并失眠患者臨床采用酸棗仁湯加減治療效果顯著,可有效改善其睡眠質量,提高生活質量。

1.2.3 心臟神經官能癥

心臟神經官能癥以心律不齊為典型癥狀表現，現代醫學通常無法明確其病因，只能將其歸為心臟神經官能癥。該病的發病機制主要為陰虛內熱，虛熱內擾心神則心悸心煩，陰虛不能納陽則發為失眠。以酸棗仁湯加減治療陰虛內熱失眠癥伴心煩，與治療心臟神經官能癥的概念高度鍥合，均為通過滋陰清熱達到治療效果[18]。

1.3 內分泌疾病

1.3.1 圍絕經期綜合征

女子七七，腎陰虧乏，心陽虛亢，水火共濟失調，致使陰陽無法交融，虛陽上擾現心煩不寐之癥，導致失眠多夢、盜汗、煩躁、乏力等表現。其本質還在于肝腎陰虛，肝血不足，虛熱內擾心神[19]。

吳斐[20]選取90 例更年期失眠癥女性，隨機分為治療組與對照組各45 例，對照組給予安定、谷維素治療，治療組給予酸棗仁湯合左歸丸治療，療程4 周，結果顯示治療組較對照組能顯著提高愈顯率(95.5%，73.4%，P＜0.05)；顯著降低更年期失眠患者潮熱、盜汗、心煩及乏力各項伴隨癥狀評分及PSQI 評分。不僅可改善患者睡眠質量，且更年期伴隨癥狀明顯減輕。夏紅梅[21]等將90 例更年期失眠患者隨機分為兩組,每組45 例。對照組給予口服艾司唑侖片進行治療,研究組給予口服酸棗仁湯進行治療。比較兩組患者臨床治療效果、治療前后PSQI 評分及不良反應發生情況。結研究組治療總有效率為97.78%,高于對照組的77.78%,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后,研究組睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙評分及總分均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。研究組不良反應發生率為11.11%,低于對照組的57.78%,差異有統計學意義(P＜0.05)。證實更年期失眠患者口服酸棗仁湯可有效改善患者睡眠質量,且安全性較高。

1.3.2 甲亢伴失眠

黎海冰[22]等選取80 例甲狀腺功能亢進患者按照隨機數表法分為觀察組和對照組(各40 例),對照組予以常規西醫治療,觀察組在對照組的基礎上加用酸棗仁湯與小柴胡湯治療,觀察并比較兩組臨床療效及血清指標(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)表達和不良反應發生情況。觀察組與對照組治療總有效率分別為95.00% 和70.00%, 觀察組顯著高于對照組(P＜0.05);觀察組不良反應發生率分別是5.00%和32.50%,顯著低于對照組,(P＜0.05)。證實酸棗仁湯合小柴胡湯治療甲狀腺功能亢進顯著提高治療效果且安全性高。張雙雙[23]選取100 例甲亢失眠患者，隨機分成對照組和觀察組，各50 例。對照組用舒樂安定片,觀察組用酸棗仁湯加減治療。結果兩組PSQI 評分、改進SPIEGEL 評分均較治療前顯著下降(P＜0.05),觀察組總有效率96.00%明顯高于對照組82.00%,(P＜0.05)。證實酸棗仁湯加減治療甲亢引起的失眠癥療效較好。

1.4 外傷性癲癇

陸維等[24]等收集外傷性癲癇患者30 例,隨機分為試驗組(酸棗仁湯+丙戊酸鈉,n=15)和對照組(丙戊酸鈉,n=15),記錄患者一般情況、影像學資料和腦電圖資料。治療9 個月結果顯示，酸棗仁湯聯合丙戊酸鈉抗癲癇較丙戊酸鈉單藥治療，患者的外傷性癲癇發病率顯著降低；酸棗仁湯聯合丙戊酸鈉組有效率為93.3%,明顯高于VAP 組80%,為臨床診治提供一定的參考意義。

2 動物實驗研究

實驗證實，酸棗仁湯主要通過其有效成分，酸棗仁總生物堿、酸棗仁皂苷以及酸棗仁總黃酮等來發揮神經藥理作用。研究表明，皂苷和黃酮具備良好的鎮靜催眠作用[23]。作用機理主要包括對單胺類神經遞質、炎癥細胞因子以及神經營養因子的影響等[25]。

酸棗仁湯通過調節5-HT、GABA 等抑制性神經遞質、Glu、NE、DA 等興奮性神經遞質、IL-1β、TNF-α 等細胞因子、Bcl-2、bax 等凋亡基因水平；激活cAMP/PKA-CREB 信號通路；減少GFAP 等膠質細胞活化，改善神經細胞功能來發揮作用[27]。房蘊歌[28]等研究表明酸棗仁湯可通過提升受試動物腦內單胺類神經遞質,降低一氧化氮含量,從而改善神經細胞的損傷，來達到抗抑郁失眠、提升學習記憶能力的作用。肖迪[29]等證實酸棗仁湯通過調節睡眠剝奪大鼠海馬中5-HT1AR 和5-HT2AR 的表達來改善其睡眠狀態,效果與舒樂安定相當。張付民[30-31]等研究表明，酸棗仁湯可能通過調節睡眠剝奪大鼠SCN 中Clock 和Bmal1 及Per1 和Per2 的表達，來改善其睡眠狀態。薄文集[32]觀察6月齡APP/PS1 雙轉基因癡呆小鼠有晝夜節律失調表現發現,酸棗仁湯可能通過調節小鼠視交叉上核(SCN)中節律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 的表達來改善失眠，所得結論與張付民相似。曹敏玲[33]研究表明酸棗仁湯治療失眠的機制可能與降低大腦皮質星形膠質細胞GFAP 和P2X7R 蛋白的表達有關。張如意[34]研究發現，酸棗仁湯可以通過調控下丘腦視交叉上核及下丘腦腹外側視前區系統來調節睡眠覺醒機制,有效改善老年慢性失眠。吳東南[35]等證實酸棗仁湯具有改善睡眠剝奪大鼠學習記憶的作用,其機制可能與其抑制海馬中TLR4/NF-κB 信號通路相關。劉克洪[36]等證實]酸棗仁湯可顯著減輕抑郁大鼠糖水消耗量及大鼠神經細胞損傷情況,減弱其自主活動,并降低其大腦皮質星形膠質細胞膠質原纖維酸性蛋白GFAP 和縫隙連接蛋白Cx43 的作用表達。田旭升[37]等研究發現，酸棗仁湯上調大鼠抑郁模型海馬CaMK Ⅱ基因表達,減少神經元細胞凋亡,可顯著改善抑郁模型大鼠的行為活動。

3 小結與展望

本文從現代臨床應用、實驗研究等角度對當前酸棗仁湯的功效與機制研究進展進行總結。發現現代臨床實踐中，酸棗仁湯已擴展應用于多種證屬血虛熱擾者，主要包括失眠、焦慮癥、安眠藥依賴狀態、心肌梗死、心絞痛、心臟神經官能癥、圍絕經期綜合征、甲亢、外傷性癲癇等疾病且療效顯著，不良反應少。藥理研究也證實了，酸棗仁湯通過總生物堿、酸棗仁皂苷以及酸棗仁總黃酮等有效成分發揮鎮靜催眠、保護大腦、改善學習記憶能力、改善睡眠時相結構、抗抑郁、抗焦慮；拮抗失眠導致心肌細胞凋亡及肝損傷等藥理作用。然而，尚存在以下不足：（1）古今計量單位的不同，導致現代臨床用量始終有待考量，臨床用量差異較大。（2）現代學者對于酸棗仁湯抗失眠作用的有效成分及現代藥理方面的研究較多，但是其作用機制尚需深入研究。（3）一些臨床試驗中研究的樣本量數量很少，其療效的可靠性可能受到質疑。因此，如何在總結運用規律的基礎上，進一步完善臨床用藥規范，揭示其在分子生物學水平上的基本作用機理，并未臨床合理用藥提供依據，為酸棗仁湯聯合應用提供廣闊前景，是目前我們亟待解決的根本問題。