胃癌腹腔種植轉移診斷方法的探討

劉之林，張成武

(青海大學附屬醫院胃腸腫瘤外科，青海 西寧)

0 引言

胃癌(Gastric cancer，GC)是一種高發病率和高死亡率的常見消化道惡性腫瘤，在中國的癌癥發病率中居首位[1,2]。胃癌的5 年內生存率小于30%，且有年輕化的趨勢，嚴重威脅著人們的身體健康和生活質量[3,4]。胃癌早期癥狀隱匿，且我國經濟狀況相對落后、國民健康意識普遍淡薄、早癌篩查工程起步之初等諸多原因，我國早期胃癌(Early gastric cancer，EGC)僅占10%左右，而日本、韓國早癌檢出率為60%～70%[5]，且我國胃癌發病率地域性差別顯著，本研究中心地處中國青海省，坐落于中國西北部，高原低氧環境，飲食習慣獨特、經濟相對落后，具有較高的胃癌發病率，尤其是河湟谷地，其發病率、死亡率均居國內首位[6]。發病率高、早診率低、病死率高、生存期短是我國胃癌患者的臨床特點。70%的進展期胃癌(Advanced gastric cancer，AGC)在根治術后2 年內復發、轉移，其中，腹腔種植轉移(Peritoneal metastasis，PM)占比約34.9%[7,8]研究表明，胃癌腹腔轉移是導致胃癌治療失敗的主要原因[9]，也是胃癌術后患者死亡的主要原因[10]。第7 版的胃癌TNM分期將腹腔游離癌細胞(Intraperitoneal free cancer cells，IFCCs)檢測陽性判定為胃癌的M1 期，預后極差。作者將胃癌腹腔種植轉移在診斷方面的研究作一綜述，以期為臨床診療提供參考依據。

1 診斷方法

1.1 脫落細胞學檢測

1999 年，13 版《胃癌處理規約》提出：腹腔脫落細胞學檢查(Peritoneal Lavage Cytology PLC)是診斷腹腔脫落癌細胞的傳統方法，該檢測方法具有操作流程簡單、快速、成本低廉等優點，因此，臨床普及較為廣泛。然而，研究表明[11]，運用該傳統方法，在100 例進展期胃癌腹腔脫落癌細胞的檢測中，僅7 例為陽性。Kodera Y 等[12]也得出了相近的結論，且國內研究報道檢測陽性率亦偏低，誠然，該方法檢測敏感性較低、檢測陽性率并不高，故是否能結合現代醫療檢測手段，進而提高該檢測方法的檢測敏感性是亟需重點關注的難題。

1.2 聚合酶鏈反應

聚合酶鏈反應(Polymerase chain reaction，PCR)是一種能快速擴增微量DNA 片段的檢測技術，臨床上，通過擴增癌細胞內特定的DNA 片段或特異性基因進行腹腔脫落癌細胞的檢測。反轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)是一種以擴增細胞特異性的mRNA 片段或癌組織，從而確定細胞來源或種類的檢測技術。近年來，在PCR 技術的基本上又衍生出了熒光定量PCR 技術，較單純PCR技術提高了檢測敏感性，該方法具有在106-107 的正常細胞中甄別出1 個癌細胞的能力，由于經濟學等方面的原因，該技術的臨床普及尚存在困難。目前，PCR 技術以及RT-PCR 技術仍被認為是檢測腹腔脫落癌細胞的最有效方法[13]。

1.3 流式細胞術

流式細胞術(Flow cytometer，FCM)是指用于測量液體中的懸浮細胞或微粒的分析技術，該技術具有檢測速度快、靈敏度高、操作自動化等優點。有研究報道，流式細胞術可以在105 個正常細胞中鑒別出1 個與熒光物質結合的癌細胞[14]。近年來，運用流式細胞儀檢測細胞DNA 含量在腫瘤的診斷、治療和預防的判定上也得到了有效運用，研究表明[15,16]利用流式細胞儀對腹腔灌洗液中DNA 進行分析是診斷腹腔游離癌細胞的一種快速、準確的方法。然而，未能提供細胞形態學的依據是該診斷方法的弊端所在，且檢測費用相對高昂，致臨床普及率不高。

1.4 免疫細胞化學

免疫細胞化學(Immunocytochemistry，ICC)又稱免疫組織化學，是一種利用抗原抗體特異性結合的原理，通過化學反應，使標記抗體的顯色劑顯色，進而對細胞內抗原進行定位、定性及定量的檢測技術。有研究顯示，免疫細胞化學技術具有從105-106 個正常細胞中篩選出單個癌細胞的能力[17]。與傳統細胞學檢測方法相比，該方法在一定程度上提高了腹腔癌細胞的檢測敏感性和特異性，在胃癌腹腔種植轉移的檢測診斷中起到了較好的作用，是一種較為成熟的臨床診斷方法，值得進一步推廣和普及。

1.5 腫瘤標志物

目前，臨床上腫瘤標志物(Tumor marker)在可疑腫瘤患者中已常規檢測。腫瘤組織和腫瘤細胞在生長過程中會產生抗原和生物活性物質，這些物質在良性疾病和正常組織細胞中微量表達或不表達，檢測水平的增高反應了機體相關基因的激活或失活以及腫瘤的發生和生長的水平。該檢測方法具有方便、快速、經濟、標本易取等優點。臨床應用實踐表明，腫瘤標志物的檢測在腫瘤的診斷、療效觀察及預后評價上均具有較高的臨床應用價值。2017 年，最新胃癌腹腔種植轉移防治中國專家共識指出：常用于診斷胃癌腹腔內游離癌細胞的腫瘤標志物包括：癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)、癌抗原724(CA724)、癌抗原125(CA125)等。在一項納入1285 例胃癌患者的臨床回顧性分析中顯示：血清CA125 對胃癌腹腔脫落種植轉移診斷的敏感性為13.8%，特異性為96.0%，準確性為81.2%。在入組患者中，血清CA125 水平升高者胃癌腹腔脫落種植轉移的發生率為43.2%；CA125 水平正常者胃癌腹腔脫落種植轉移的發生率為16.5%，兩組對比差異顯著，具有統計學意義[18]。筆者認為，多種腫瘤標志物的聯合診斷有望提高敏感性、特異性和準確性，進而更好地服務于臨床。

1.6 腹腔鏡探查

腹腔鏡探查(Laparoscopic exploration)操作時術者可直接觀察患者的腹水、腹膜結節分布、大小等一般情況[19]。NCCN 指南及日本《胃癌治療指南》均推薦對臨床分期為T2-4NxMx 的患者術前常規行腹腔鏡探查[20]。術前腹腔鏡探查具有更好地把握手術適應癥、降低非必要的手術率，了解手術難度等優點。近年來，有研究報道[21]，由5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)介導的光學動力學技術應用于臨床，5-ALA 在體內經多步驟酶促反應后生成原卟啉IX(PPIX)，原卟啉IX 聚集于癌細胞的線粒體中，該物質具備光敏效應，易被檢出，運用該技術手段，胃癌腹腔脫落癌細胞檢測陽性率較普通腹腔鏡探查術明顯提高(72%vs 39%，P＜0.001，差異顯著，具有統計學意義)，且該技術在運用中未出現明顯的毒副作用，安全可靠，因此，該新技術在胃癌患者中(cT2-4NxMx)術前腹腔鏡探查診斷腹腔種植轉移中具有較好的應用價值。

2 問題與展望

綜上所述，胃癌是一種高發病率、高病死率的消化道惡性腫瘤，胃癌腹腔脫落種植轉移是胃癌根治術后治療失敗的主要因素，亦是胃癌患者死亡的主要原因。目前，臨床上關于胃癌腹腔脫落種植轉移的診斷方法繁多，然而，科研及臨床實踐均表明，沒有哪一種診斷方法是完美無缺的，該疾病的臨床診斷獲益仍缺乏質的飛躍。因此，更加高效、便捷、經濟的診斷方法亟待進一步研究。筆者相信：精準化、個體化醫療時代的到來必將受益于更多的胃癌患者。