NMDA 受體拮抗劑作為快速起效抗抑郁藥物的研究進展

徐賽

（雅安職業技術學院，四川 雅安 625000）

抑郁癥，又稱為抑郁障礙，主要臨床特征為情感低落、思維緩慢、意志活動減弱、認知功能受損和睡眠障礙等。該疾病的特點為患病率高、復發率高等。2017年，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）在發布的相關報告中指出，全世界患有抑郁癥的人口比例高達4.4%，2005年至2015年期間，患有抑郁癥的總人數增加了18.4%，有約2%-7%的患者最終死于自殺[1-2]。有資料顯示，中國人中約20%存在抑郁癥狀，其中7%為重度抑郁，占據因疾病引起的經濟負擔第二位[3]。因此，

對抑郁癥的研究愈加受到學者們的關注。

目前抑郁癥治療的措施主要是藥物治療，同時還配合心理干預治療。臨床上常用的傳統抗抑郁藥包括三環類抗抑郁藥物（Tricyclic Antidepressive Agents，TCA），代表藥物丙米嗪（imipramine）；單胺氧化酶抑制藥（Monoamine Oxidase Inhibitor，MAOI）和四環類抗抑郁藥（tetracyclica）等。

傳統的三環類、四環類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑具有起效慢（通常在2-4周）、療效差、不良反應多、復發率高等特點，對伴有消極自殺觀念或行為的抑郁癥患者在癥狀發作期非常不利[4]。近年來，學者們在分子生物學方面對抑郁癥的研究取得了突破，對抑郁癥的發病機制和抗抑郁藥的作用機制上都有了新的進展，其中重大突破是發現了在抑郁癥的發病機制中起到重要作用的谷氨酸受體。本文將對NMDA受體系統的最新研究展開綜述，為臨床研究新型快速起效抗抑郁藥提供新的思維方式和發展方向。

1 NMDA受體系統

近年來，學者們認識到氨基酸類神經遞質，特別是谷氨酸（Glutamic acid，GIu）與γI氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在抑郁癥發病機制中的重要作用。腦功能影像學研究表明，在抑郁癥發作期，患者頂葉皮質γ-氨基丁酸水平下降顯著，谷氨酸水平升高明顯[5-6]。研究表明，谷氨酸能神經遞質系統在抑郁癥的發病和治療中發揮著重要的作用[7]。在對抑郁癥的病原學和病理生理學研究中發現，谷氨酸作為神經傳導因子（中樞神經系統），其功能的失調是重要影響因素。在神經遞質的傳導過程、突觸可塑性的形成過程以及神經生長的調節過程都有谷氨酸受體的參與。目前，研究的谷氨酸受體主要聚焦在N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）受體復合物上。Sapolsky發現了具有抗抑郁效應的離子型谷氨酸受體拮抗劑，該拮抗劑能夠減弱由于應激導致的海馬神經元損傷，并能夠促使其再生[8]。

2 潛在的快速起效抗抑郁藥

2.1 美金剛

美金剛（Memantine）是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑[9]。它可以阻斷谷氨酸（GIu）濃度病理性升高導致的神經元損傷[10]。有研究表明，鹽酸美金剛能改善記憶功能，主要是使大腦皮層與邊緣系統的腦源性神經營養因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）mRNA的表達增加，使腦源性神經營養因子（BDNF）含量增加，從而產生對神經細胞的保護作用[11]。

有研究表明，在大鼠強迫游泳試驗（Forced swimming test，FST）中，傳統抗抑郁藥與NMDA受體拮抗劑如美金剛聯合應用能減少大鼠不動時間，明顯增強抗抑郁作用[12]。全美娜等，發現20mg·kg-1的美金剛可改善應激大鼠蔗糖消耗，進一步通過多種檢測手段，比如生物化學檢測、病理檢測、電生理分析和動物行為模型等，發現美金剛可以改善應激大鼠的前額葉皮層的突觸可塑性、丘腦-皮層通路的腦電活動，使應激大鼠快感缺失改善、逆向學習能力提高。其機制可能是對應激模型大鼠的海馬和前額葉皮層的NR2B受體表達有所上調[13]。說明美金剛可能有抗抑郁方面的研究前景。

2.2 氯胺酮

氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗劑。通過研究發現，氯胺酮對急性抑郁動物模型，比如強迫游泳試驗（FST）有強大的快速起效抗抑郁作用，對慢性抑郁動物模型，比如慢性不可預知性應激試驗(Chronic unpredictable stress test，CUST)同樣有強大的快速起效抗抑郁作用。2010年Li等，通過實驗得到，氯胺酮組有明顯抗抑郁作用，對照組（氟西汀）沒有顯著的抗抑郁作用（腹腔注射30min后，氯胺酮組大鼠不動時間明顯縮短，對照組大鼠沒有顯著差異）[14]。通過臨床研究發現,小于麻醉劑量（0.5mg·kg-1）的氯胺酮（靜脈注射）能夠快速有效的緩解重度抑郁癥及雙相障礙患者的抑郁癥狀[15]。Messer等通過臨床試驗，發現靜脈注射小劑量氯胺酮（0.5mg·kg-1）能使難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀在短時間內得到顯著改善, 并且作用維持1周左右, 而應用傳統抗抑郁藥治療的患者, 其抑郁癥狀并沒有明顯的改善[16]。

通過對氯胺酮的基礎性研究和臨床觀察性研究的深入，氯胺酮速效強效的抗抑郁作用已被證實。氯胺酮的抗抑郁作用機制可能與迅速激活雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路有關, 它能使相關蛋白數量增加，突觸興奮性提高[14]。通過對mTOR信號通路的激活，可以使相關蛋白的翻譯與合成增多，突觸功能提高，進一步調節神經，產生對抑郁癥狀的改善作用[17]。氯胺酮在難治性抑郁癥癥狀發作期的應用具有較大前景，但氯胺酮要在臨床上推廣應用，其安全性和有效性還需大量實驗驗證。

2.3 東莨菪堿

東莨菪堿是非選擇性膽堿毒蕈堿型受體拮抗劑，對大腦皮質有明顯的抑制作用。目前，對東莨菪堿的研究主要集中在治療藥物的成癮性方面[18-19]。1972年Janowsky等首次提出關于抑郁癥的發病機制可能與膽堿能平衡有關，之后人們把開發新型抗抑郁藥的思路放在了膽堿能藥物中[20]。1991年，Gillin等首次進行臨床試驗，給10名中度抑郁癥患者肌內注射東莨菪堿（0.4 mg·d-1）連續3天，患者在首次注射給藥2天后，漢密爾頓抑郁量表抑郁評分出現降低，與空白對照組有統計學差異，說明東莨菪堿在抑郁癥的治療中有一定的療效[21]。Furey等發現重癥患者靜脈注射東莨菪堿（4.0 μ.0kg-1）可產生快速持久的抗抑郁作用[22]。之后，Drevets等在獨立樣本中再次驗證了東莨菪堿4.0 μ.0kg-1的快速起效抗抑郁作用[23]。

關于東莨菪堿抗抑郁作用的作用機制研究較少。Voleti等研究發現，東莨菪堿可以使mTOR信號通路中的蛋白磷酸化水平升高、核糖體蛋白激酶合成增加，使mTOR信號通路上游的蛋白激酶磷酸化水平明顯升高[24]。東莨菪堿可以逆轉谷氨酸誘導的神經毒性對海馬神經元的損傷，說明影響NMDA受體的表達也是東莨菪堿抗抑郁作用的作用機制之一[25-26]。通過這些研究說明，東莨菪堿的速效、長效抗抑郁作用機制可能與氯胺酮抗抑郁作用機制相似，可能是今后開發速效長效抗抑郁藥物的新方向。

3 展望

快速起效抗抑郁藥，能夠迅速控制抑郁癥患者發作期的癥狀，降低抑郁癥患者的自殺率，提高患者的生存質量。開發基于NMDA受體拮抗劑作用機制的快速起效抗抑郁藥，可能成為新型抗抑郁藥的發展方向。