臨床試驗研究者倫理意識提升的重要性及策略分析＊

王 晶，劉清泉

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院 北京 100010）

在全面深化醫療體制改革的大背景下，北京市深化醫藥衛生體制改革總體要求，首都醫科大學附屬北京中醫醫院（總院）先后托管了順義醫院、延慶醫院、平谷醫院、懷柔醫院，建立了中醫醫聯體模式。中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（簡稱：兩辦意見）以及國家藥監局出臺的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》都明確提到了建立區域倫理委員會。北京市屬中醫院區域倫理委員會依托于醫院已建立的中醫醫聯體模式，實現了醫聯體內醫、教、研一體化建設，通過具體的科研幫扶，將總院作為三甲醫院已建立的相對完善的倫理審查及管理機制輸出到基層醫院，提高了中醫醫聯體內各家醫療機構的整體倫理建設和審查水平，促進區域內科研發展和創新。

在區域倫理委員會辦公室建設及審查實踐的過程中，總院及各托管醫院力求通過完善制度、廣泛開展培訓等方式提高研究者的科研能力和倫理意識。研究者作為臨床試驗的實施者，是保證臨床試驗質量及受試者安全和權益的直接責任人和關鍵主體[1]。因此，提高臨床試驗研究團隊中各位研究者的倫理意識，才能保護受試者的利益，減少受試者在參加研究過程中可能遇到的風險，完善整個受試者保護體系。

1 明確臨床科研開展倫理審查重要性

1.1 初始審查

1.1.1 科學性

醫學臨床研究項目研究方案的科學性是至關重要的。研究者需要全面考慮研究方案設計的科學性，數據收集及評估的可行性。只有研究目的明確、具有科學價值和完整研究設計的臨床研究項目才是符合倫理要求的。

藥物臨床試驗機構承擔的多中心臨床試驗，通常是由各中心的多位研究者按照同一試驗方案同時進行臨床試驗[2]。承擔新藥或器械臨床試驗的藥物臨床試驗機構均已通過國家藥品監督管理局（NMPA）藥物臨床試驗機構資格認定及認定后的復核，定期接受國家和地方藥監部門的監督檢查。承擔的多中心臨床試驗的研究團隊人員均已獲得《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）培訓證書，熟悉臨床試驗實施前及實施過程中的各個環節。臨床方案設計過程中，多中心研究者召開的多次方案討論會，可以從多個角度全面把控項目試驗方案的科學性和可行性。

現階段的科研立項課題研究，特別是省部級以上的課題，在課題的申報評審過程中，經過院內、院外多輪專家評審，研究方案的研究目的、試驗方法、評價指標等方面的設計相對合理，具有科學性和創新性。現在由研究者發起的研究項目（Investigator-Initiated Trial，IIT）越來越多。IIT 類項目的探索范圍更為廣泛，其探索性創新療法，存在很多不確定性與未知的風險，項目實施過程中存在較多質量問題[3]。申請開展涉及人的生物醫學研究科研項目，在提交倫理審查前，應獲得醫療衛生機構學術委員會科學性審查通過[4]。因此，科研處等醫療機構負責科研的主管部門需要對此類在院內開展的臨床研究進行科學性審查，有效實施學術委員會的審查機制，提高學術委員會的審查質量，協助研究者評審論證并完善其臨床研究項目的科學性、可行性和創新性。在該類臨床研究的項目實施過程中，科研處、倫理委員會辦公室需要進行持續的監管，以協助項目研究者IIT 研究的順利開展，隨時把關審核項目進行過程中遇到的問題，同時更加保護參加該項目研究受試者的權益。

1.1.2 倫理性

我國現行的《藥物臨床試驗質量管理規范》專門規定了研究者的職責。研究者應履行的職責[1]，包括具備必要的資質，參與制定方案的職責，嚴格執行方案的職責，熟悉試驗藥物相關信息的職責，配置試驗相關條件的職責，按時完成臨床試驗的職責，知情同意的職責，做出臨床試驗相關的醫療決定的職責，保障受試者安全的職責，保證數據質量的職責，接受監查、稽查和檢查的職責，商定臨床試驗的費用的職責，撰寫總結報告的職責，中止臨床試驗的職責，使用和管理試驗用藥品的職責，保存臨床試驗資料的職責。

其中研究者需要履行的知情同意的職責、保障受試者安全的職責等是研究項目審查及實施過程中倫理性的重要體現。知情同意是保護臨床受試者的基本措施之一[5，6]，也是倫理審查的重要內容。但是，在臨床試驗過程中，研究者在知情同意過程中存在著執行告知的人員不合規，告知信息過少，忽視知情的互動過程，知情過程未特別關注弱勢群體，知情同意書簽署不合規等諸多問題[7]。醫療機構的科研管理部門、倫理委員會及其辦公室，需要對臨床醫護人員等研究者進行持續培訓，使其充分理解知情同意和受試者保護的重要性。項目研究者需要在其開展的臨床試驗中嚴格遵守倫理原則，對受試者所參加的臨床研究進行全部充分的信息告知，使受試者在完全理解研究相關內容的前提下，自愿簽署知情同意書，并參加該項臨床試驗。研究者與受試者所簽署的知情同意書，是具有法律效力的合同文件。

1.2 跟蹤審查

包括修正方案審查、不依從/違背方案審查、嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）審查、年度定期跟蹤審查、暫停/終止研究審查、研究完成審查等在內的各類型跟蹤審查，是倫理委員會對項目進行持續監管的方式。在臨床試驗項目實施過程中，項目的研究者在受試者保護過程起著重要的作用。倫理的后續跟蹤審查，可以協助研究者在關鍵環節進行必要的質控。

在日常的倫理審查過程中，經常會發現，研究者對提交倫理各類型跟蹤審查的缺乏相關的概念或意識。例如，在執行經倫理委員會批準的研究方案過程中，自行對研究方案進行了修訂，但未通過倫理審查批準。在倫理委員會辦公室通知提交年度/定期跟蹤審查報告，審查提交材料時才發現相關問題，造成研究的不依從/違背方案。因此，需要反復培訓并強調研究者的倫理意識，以及在項目進展過程中遇到任何問題，隨時咨詢科研管理部門或是倫理委員會辦公室，尋求幫助，而非想當然的認為自己的更正是為了研究的順利開展，為了受試者的利益，而忽視了倫理審查和執行倫理批準文件的關鍵性步驟。年度/定期跟蹤報告是研究者向倫理委員會提交的項目詳細進展報告，為倫理委員會評估研究的風險受益比進行評價的依據。因此，按照倫理批件規定的跟蹤審查頻率時間節點，及時向倫理委員會提交年度/定期跟蹤審查報告，是項目研究者的責任。倫理審查和監管的力度是需要持續加強的。提高研究者對倫理跟蹤審查的認識和重視，做到主動報告、積極配合，力爭提高臨床研究項目的科學性、倫理性和安全性。

2 提高臨床研究倫理培訓廣度及深度

臨床研究機構對機構內項目研究者進行有針對性的科研方法學培訓及醫學倫理培訓是十分必要的。通過全面的倫理學培訓，使承擔項目的研究者、即將申報項目的低年資醫師、參與臨床試驗的醫學研究生了解倫理學發展的歷史，認識倫理審查的必要性和重要性，掌握臨床試驗過程中涉及的倫理關鍵點，強化科研誠信的觀念，保護受試者的安全，主動維護受試者的權益。

2.1 培訓內容

作為臨床醫學高校附屬的研究型醫院，需要醫療機構范圍內對已承擔臨床試驗項目研究者和可能承擔或參與臨床試驗的低年資醫師、醫學生進行科研方法學以及倫理方面的專項培訓，強化研究團隊成員的科研誠信，掌握科研設計的專業知識，積累臨床試驗的經驗。通過持續全面的培訓，達到讓研究者了解臨床試驗全過程中涉及的各項倫理問題，提煉倫理關鍵點及相關的報告、審查、批準流程，爭取經過高效的培訓，使研究者了解并掌握倫理審查的目的和意義，初步掌握臨床試驗開展前倫理申請材料的準備，在臨床試驗進行的過程中，嚴格按照倫理委員會批準最新版本的研究方案、知情同意書等文件進行。在項目實施的過程中，如發生任何與受試者權益相關的問題，都應該及時向倫理委員會報告。通過對項目研究者進行國家相關法律法規、倫理初始審查、跟蹤審查及相關標準操作規程（Standard Operating Procedure，SOP）等內容的培訓，使研究團隊增強接受倫理審查的意識，主動積極配合倫理委員會工作，將受試者的權益時刻放在第一位，配合倫理委員會對該項目的審查和持續監管。

2.2 培訓方式

倫理培訓的方式，可以針對不同的研究者進行制定。培訓的主要目的是使研究者團隊以及醫療機構中與受試者保護體系相關的各部門提高倫理審查的意識，明確倫理審查要點，完善受試者保護的具體實施細則。對研究者進行有針對性的培訓計劃制定和實施落實是十分重要的。醫療機構在主辦或承辦的各期科研方法學培訓班、學術會議中，可以增加倫理審查等相關培訓課程，使研究者在學習并掌握科研設計的過程中，加強倫理及受試者保護的意識。隨著新媒體形式的出現和廣泛應用，可以通過網絡課程、視頻培訓、共享學習材料等方式對研究者進行更加便捷的倫理培訓。在醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）、釘釘APP或是其它機構的辦公系統添加倫理培訓的內容和模塊，都可以有效的提高倫理培訓的覆蓋面，加強倫理培訓的力度。

2.2.1 主要研究者

主要研究者負責研究項目的試驗設計、方案依從和質量控制。主要研究者應該把科研誠信放在首要位置，保證臨床試驗的質量，同時更應該保障受試者的安全和權益。主要研究者首先應該完成GCP（Good Clinical Practice）培訓，每年都應該接受臨床試驗和倫理方面的專項培訓。在準備并承擔臨床試驗的過程中，作為項目的主要研究者，必須要參與研究方案制定，熟悉臨床試驗相關資料，了解試驗藥物的性質、作用、療效及安全性等信息，對臨床試驗相關的人員和設備具有支配權。

2.2.2 低年資醫師

對于低年資醫師，可能僅是參與過科室團隊進行的臨床試驗項目，對臨床試驗及倫理審查的整體流程并不熟悉，雖然經過一定的科研及倫理培訓，但是在實際操作和掌握的過程中還存在欠缺和不足。但是，低年資醫師作為臨床試驗研究團隊的成員，往往是與受試者密切接觸的人員，完成知情同意告知、保護受試者隱私、研究過程不良事件等各類型臨床試驗中具體事項的落實者。因此，對研究團隊中低年資醫師進行倫理及受試者保護相關內容的培訓，可以提高其倫理意識，增強其保護受試者安全的概念，使其主動維護受試者的權益。

醫療機構應該注重培訓低年資醫師的科研及倫理意識，定期對住院醫師進行GCP 及倫理的相關培訓，保證其作為臨床試驗研究人員的資質。同時，鼓勵臨床醫師主動學習，了解臨床試驗的相關法規、臨床研究設計、受試者保護等知識，提升自身GCP 意識，為今后作為項目的主要研究者申請臨床試驗并具體組織實施臨床研究做好充分的準備，為醫療機構持續提升臨床試驗的質量打下堅實的基礎。

2.2.3 臨床醫學生

大學普遍未系統性開設正規倫理教育，導致倫理教育和培訓缺失[8]。倫理意識及基礎倫理教育應該從醫學院校的學科建設開始，通過大學期間倫理相關知識的培訓，強化醫學生的科研誠信及倫理意識，自覺將倫理意識貫穿于整個臨床試驗的研究過程中，時刻關注并有效控制臨床研究的風險受益比。自2019 年開始，中國中醫科學院研究生院在《醫學科研方法學》的研究生課程中，加強了《醫學科學研究中的倫理學問題》專題課程，以提高研究生的科研倫理意識。

2.3 培訓效果

倫理培訓和倫理意識的提升是一個循序漸進、逐步加強的過程。當前承擔臨床試驗的主要研究者，多數是在干中學，在不斷主動學習中自我提升。只有在醫學生和低年資醫生等科研的有生力量中不斷加強倫理培訓，才能使其熟悉臨床試驗方案設計、科研方法學、受試者招募、知情同意告知、真實準確完整及時記錄研究數據，確保臨床研究的科學性和倫理的合規性。從研究者的層面，主動采取有效的自我監督和嚴格的質量控制，確保研究開展過程中，項目執行的進度和質量。

3 通過有效溝通提升研究者倫理意識

3.1 倫理委員會及其辦公室

研究者在開展臨床試驗時，首先接觸的是倫理委員會辦公室。在倫理培訓欠缺，研究者倫理意識不足的情況下，倫理委員會辦公室需要在日常工作中，通過電話、郵件、短信、面談等多種方式，與項目研究者不斷溝通，使其逐漸了解倫理申請材料的準備、倫理審查的流程、跟蹤審查的報告及實際意義。即使今后，通過全面深入的科研方法學及倫理培訓，達到醫學在校生、臨床醫生、科研人員的全員倫理培訓，倫理委員會辦公室仍然需要關注對研究者提交倫理審查申請、接受倫理審查及倫理跟蹤審查過程中可能出現的諸多問題。因為課堂或培訓材料中的法律法規和具體要求，需要通過研究者真正準備開展研究項目或在項目實施過程中，遇到問題，得到倫理委員會及其辦公室的協助，問題得到解決后，才會真正體會到相關要求的作用和意義。倫理委員會及其辦公室需要對新擔任研究項目的主要研究者適時進行檢查，以確保項目實施過程中研究者自覺遵守倫理原則，保護受試者的權益。

理想的倫理委員會與研究者不是審查與被審查、監督與被監督的關系[9]。倫理委員會與研究者應該是良好的合作關系，通過相互配合，保障臨床試驗安全性數據完整記錄，共同保護參加臨床試驗受試者的利益。

3.2 第三方倫理評估及認證

醫院倫理審查水平及受試者保護體系的建立，可以通過外部認證評估不斷得到完善和提升。經國家認監委批準的中醫藥研究倫理審查體系認證（Chinese Accreditation Program，CAP）[10]，通過評估組織機構、倫理委員會、倫理委員會辦公室、研究人員，對倫理審查體系進行全面系統的評估認證。CAP 認證重視研究者在臨床試驗全過程中所起的重要作用，通過準備并接受CAP 認證，可以提升醫療機構研究者的倫理意識，全面彌補現階段研究者隊伍中人員普遍存在的倫理意識欠缺的不足。CAP 認證以評促建，對于規范和促進臨床試驗發展具有重要的指導和監督作用。

臨床研究人員對受試者保護負有首要責任[11]。通過世中聯CAP 認證，以及由國家衛生健康委醫學倫理專家委員會和中國醫院協會牽頭建立的我國臨床研究倫理審查委員會評估等第三方行業組織的評估及認證，將推動臨床研究的進一步規范，不斷加強倫理審查制度建設和能力建設，達到保護研究受試者權利和福祉的宗旨。

4 構建受試者保護體系強化倫理意識

臨床試驗受試者的保護，是需要醫療機構管理部門批準建立相互協作的多個委員會和部門組成的人類研究保護體系（Human Research Protection Program，HRPP）實現的。HRPP體系包括HRPP辦公室、醫學倫理委員會及其辦公室、利益沖突管理委員會、質量管理委員會（包括下設的項目質控組）、科學審查委員會、放射管理委員會、教育培訓委員會、藥物臨床試驗機構辦公室（機構辦）、科研處、臨床試驗藥房和合同管理委員會等多個部門。在HRPP 體系中，各部門獨立運作，互相協調合作，旨在促進臨床科學研究健康有序發展。通過構建醫療機構的受試者保護體系，教育培訓委員會與繼續教育辦公室、倫理委員會辦公室（機構辦）、科研處和疾控處合作，針對機構內研究者制定年度教育培訓計劃，使已承擔或即將承擔臨床試驗項目的研究者具備相應的倫理意識，通過考核監督機制提高研究者的倫理水平。教育培訓委員會定期對其教育培訓的結果和質量做出評估，進行持續質量改進，以全面提升機構內研究者的倫理意識。

5 結語

保護受試者的權益是臨床研究機構的責任[5]。在構建北京市屬中醫院區域倫理委員會的過程中，研究者的科研素養和倫理意識是區域倫理建設的重要一環。研究者作為臨床試驗項目的發起人和項目全面實施的負責人，需要提升GCP 意識，并且加強倫理意識。在臨床試驗過程中，研究者需要確保臨床研究項目的科學性及倫理的合規性，時刻評估研究的風險與受益，嚴格全程的質量管理，加強對受試者的保護。在機構開展臨床研究的過程中，需要完善受試者保護體系的構建，通過多部門聯合制定完善的、行之有效的培訓及考核制度，提升研究者的倫理意識，落實倫理審查，加強跟蹤審查，保證參加臨床研究受試者的安全。