類風濕性關節炎藥物治療研究進展

陳玉，徐霏，陳毅飛

（桂林醫學院，廣西 桂林）

0 引言

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種進行性全身性炎癥性疾病，其中自身抗體主要以類風濕因子(rheumatoid factor，RF)和 抗 環 瓜 氨 酸 肽 抗 體（anti-citrullinated protein antibody, ACPA），主要定位于滑膜。可導致關節軟骨和骨的不可逆的、侵蝕性損傷[1-2]。RA分布于世界各地，影響著全世界0.24%的人口，其中澳大利亞患病率最高，為0.46%。北非和中東地區患病率最低為0.16%。RA的發病過程尚未完全清楚，可能與遺傳因素、環境因素(如吸煙)和免疫因素共同作用而致病[3]。

1 RA的發病機制

1.1 遺傳因素

據報道，遺傳因素占RA病因學中約60%發病因素。目前發現RA 易感基因位點不止 100個[4]，其中染色體6p21.3上的MHC( major histocompatibility complex，MHC) 編碼基因和非MHC編碼 基 因(如 HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6)等在遺傳效應中發揮重要的作用。一項家族性研究發現，具有HLA相關遺傳背景（HLA-DRB1共有表位陽性）的男性患RA發展風險增加，而女性的RA發病年齡顯著降低[5]。

1.2 環境因素

環境因素在RA病因學中早已被證實[6]。吸煙是其中的一個重要危險因素[7]，一項薈萃分析顯示，男性和女性吸煙發生ACPA陽性的相對風險或比率比不吸煙人群高[8]。微生物菌群是RA發展的另一風險因素[9]，某些病毒和細菌感染機體后通過多肽片段介導RA患者自身免疫反應，引起免疫抑制損傷導致RA發病[10]。其他患RA的較重要風險因素包括低教育水平、較高的出生體重和肥胖。

1.3 自身免疫紊亂

RA的一個標志是持續性滑膜炎，這是由于免疫細胞持續浸潤關節所致。在這種情況下，效應T細胞與B細胞和其他先天效應細胞一起形成一個復雜的網絡，促進促炎細胞因子的過度表達，從而引發成纖維滑膜細胞的活化，并導致軟骨損傷和骨質損傷,驅動炎癥的發生和破壞過程。

2 RA藥物治療

2.1 非甾體抗炎藥( nonsteroi dal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)

NSAIDs是治療RA的的一線基礎藥物，可以抑制環氧化酶（COX）活性，減少花生四烯酸轉化成前列腺素，從而發揮止痛和抗炎作用[11]。長期使用NSAIDs可能導致胃腸道異常，如穿孔，潰瘍和出血[12]。近幾年來，研究人員主要集中于選擇性COX-2抑制劑，其副作用如穿孔、消化道出血，根據隨機臨床試驗（RCTs）報告，羅非考昔和塞來昔布的胃腸道副作用發生率較低。

2.2 糖皮質激素(glucocorticoid，GC)

GC廣泛地應用于RA中，在RA的早期治療中發揮重要作用。治療過程中產生強有力的抗炎效果[13]，同時減少循環系統中單核-巨噬細胞的數量，致炎因子和前列腺素的合成，Fc受體的表達等。GC的主要有益作用是減輕關節炎癥狀，例如疼痛和腫脹。盡管GC治療RA伴有許多副作用如骨質疏松、糖尿病、腎上腺軸抑制等，但新的研究如GC的靶向治療為RA疾病的增效減毒提供了新的契機，內源性GC信號通路、膜聯蛋白A1、類固醇皮質結合蛋白在RA中的重要作用[14]，可能成為未來RA治療的重要靶點。

2.3 改善風濕病情的藥物DMARDs

DMARDs具有緩解類風濕疾病進展，改善身體機能，抑制關節損傷進展等一系列特點[15]。臨床較常使用的有MTX、柳氮磺吡啶等。MTX是活動期RA患者的主要治療藥物[16]。該藥物具有包括可靠性、有效性、持續的長期效果、低成本和高耐受性等優點。有研究指出，與其他DMARDs相比，MTX可以降低死亡率，尤其是心血管相關死亡率[17]。MTX的潛在不利影響包括口腔潰瘍、肝硬化、肝炎、間質性肺炎和血細胞減少癥[18]。

2.4 靶向小分子藥物

JAK抑制劑通過阻斷JAK信號傳導引起的一系列免疫學反應，從而發揮抗炎和免疫調節的藥理作用[19]。JAK抑制劑在RA中療效確切，具有可改善病情、安全性好、口服用藥便捷優勢。根據RA的隨機對照試驗表明，JAK抑制劑具有安全有效性。目前已獲批上市的有抑制JAK3的托法替尼（Tofacitinib）和抑制JAK1/2為主的巴瑞克替尼（Baricitinib）等。多項隨機對照試驗表明托法替尼單獨用藥、聯合MTX對RA患者均有顯著效果。研究表明，JAK抑制劑不良反應包括感染發生率增加，膽固醇水平升高，血細胞減少等[20]。

2.5 RA的表觀遺傳治療

表觀遺傳學（epigenetics）涵義為基因表達水平發生變化，其中DNA序列產生一系列改變[21]。包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調控等[22]。研究證實，這些機制中的一些異常最終導致特異性免疫學效應，參與RA的發生發展。目前組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)抑制劑和DNA轉甲基酶(DNA methyl transferases，DNMT)抑制劑已經上市。曲古抑菌素A為HDAC抑制劑，可干擾IL-6信使RNA穩定性，從而阻止炎癥介質的產生。由于與RA發病機制與異常表觀遺傳有關，需要進一步研究組織/細胞特異性表觀遺傳臨床標志物，以便早期診斷和新型藥物的設計。

2.6 個體化藥物治療

藥物基因組學是調查和應用患者的特定遺傳背景來評估藥物治療的效果[23]。臨床研究證明，單核苷酸多態性（SNP）導致藥物代謝的差異，從而達到藥物治療的藥理反應。薈萃分析證明了rs1051266 SNP與MTX治療反應的關聯[24]。盡管MTX導致個體間的療效差異的機制沒有完全清楚，但藥物代謝相關的遺傳因素和病情進展是導致個人差異的重要原因。

3 結語

RA是一類由多種免疫細胞和各自的炎癥因子參與，最終導致關節滑膜的慢性炎癥和關節畸形。藥物治療主要通過抑制免疫反應和炎癥介質來達到臨床緩解，改善身體機能。隨著人們對RA病因和發病機制的不斷深入，通過表觀遺傳學和精準醫學研究，將生物標志物應用于患者來提高RA精準診治；采用更新的治療策略，例如細胞療法（MSC療法）和表觀遺傳療法。近年來，隨著靶向治療的發展，這一狀況得到較大改觀。然而關于特定靶向治療的安全性，劑量的調整，如何停藥以及它們在特定群體中的個體化規范治療，仍然值得我們關注。