幽門螺桿菌感染與消化系統疾病相關性探討

黃更新，黃永德，胡團敏

(解放軍第九一〇醫院，福建 泉州)

0 引言

幽門螺桿菌（H.pylori）是一種革蘭陰性細菌，其菌體呈螺旋形彎曲，帶有鞭毛，穩定生長在微需氧、PH為6.6-7.2的酸性環境中，有極強的傳染性，人是H.pylori的唯一傳染源。世界衛生組織將H.pylori列為第一類致癌因子。1983年，自Barry J.Marshall和Robin Warren[1]第一次從胃病患者胃黏膜中成功分離并培養出H.pylori以來，H.pylori相關性消化系統疾病一直是相關領域里研究的熱門話題。越來越多的領域內專家對H.pylori的流行病學、細菌學、致病機制、基因組學、診療等等，對其與臨床疾病的關系特別是對與消化系統疾病的相關性在做較深入的探討。

1 幽門螺桿菌概況

1.1 H.pylori的流行病學

H.pylori感染率全球范圍內有所區別，發達國家人群感染率為40%；發展中國家感染率相對較高，人群H.pylori感染率在40-90%范圍之間波動，我國約為60%。大部分無癥狀H.pylori陽性患者通常是常規13C呼氣試驗檢查或者胃鏡檢查需要活檢時偶然發現；有癥狀的患者如胃潰瘍和十二指腸潰瘍患者，其感染率高達90%，慢性胃炎感染率也能達到80%[2-5]。

1.2 H.pylori的致病因子

H.pylori相關的致病因子主要包括下列幾項：

1)H.pylori的黏附特性、鞭毛、尿素酶等。H.pylori能通過胃黏膜屏障，且能通過與胃黏膜上皮細胞特異性受體結合穩固的黏附在胃黏膜上；其鞭毛也可輔助定植于胃黏膜；H.pylori產生的尿素酶能將胃中代謝生成的尿素分解為氨氣，氨氣能夠中和局部胃粘膜的酸性環境，有助于H.pylori能長時間在胃粘膜環境中生存而不被破壞，這是與H.pylori定植相關致病因子；

2)細胞毒素、細胞毒素相關蛋白、脂多糖、尿素酶等。細胞毒素及相關蛋白、尿素酶、脂多糖介導的免疫反應導致慢性胃炎的發生，且免疫反應產生的超氧化物歧化酶和過氧化氨酶可維持H.pylori自身的生長，引起持續感染，這是與H.pylori感染炎癥和免疫損傷相關致病因子；

3)細胞毒素及相關蛋白、脂多糖、溶血素等。如H.pylori產生的空泡細胞毒素對胃黏膜上皮細胞有直接毒性作用，使得胃黏膜和胃黏膜上皮修復均受到損傷；脂多糖和細胞毒素相關蛋白則可刺激胃上皮細胞產生IL-8，參與炎癥反應；此外，脂多糖的內毒素特性可以使得H.pylori逃避宿主的攻擊；溶血素的細胞毒性介導炎癥反應，損害胃粘膜屏障，這些是與損傷胃黏膜有關的致病因子；

4）熱休克蛋白。H.pylori陽性患者胃黏膜上皮細胞能表達熱休克蛋白，同時有胃粘膜上皮內y/ST細胞増多，推測yST細胞與自身熱休克蛋白有交叉反應，二者共同引起胃組織的炎性損傷。

1.3 H.pylori的分型

H.pylori目前有兩種分型，包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要是指產生細胞毒素的H. pylori菌株，Ⅰ型H. pylori菌株主要產生包括空泡細胞毒素（VacA）和細胞毒素相關蛋白（CagA）在內的毒素；Ⅱ型則是不產生細胞毒素H. pylori菌株。H. pylori的分型、環境因素、宿主遺傳背景等方面相關可能會影響感染者的臨床癥狀[6]：Ⅰ型H. pylori菌株對胃腸疾病有較強的誘導作用，如誘導萎縮性胃炎、消化性潰瘍，毒力較強；Ⅱ型菌株一般認為只會引起慢性淺表性胃炎，毒力較弱。

H.pylori分型對上消化系統疾病的診斷、治療方案以及預后判斷具有重要的意義。臨床上可以應用免疫印跡法或者基因分型技術對H.pylori分型進行判斷，將H.pylori分型和上消化道疾病亞分類建立聯系，是分類研究上消化系統疾病的新嘗試，為臨床開展H.pylori“選擇性根治”提供有力依據。感染Ⅰ型H.pylori菌株的患者目前主張根除治療，感染Ⅱ型H.pylori菌株的患者假若臨床癥狀無或者輕微則可暫不行抗H.pylori治療，轉而實行實時監測?？梢姡瑢Ω腥竞蟮腍.pylori進行分型檢測，有助于對H.pylori引發的相關疾病的精確診斷，指導治療，準確的判斷預后。

2 H.pylori與消化系統疾病

H.pylori與消化系統疾病的研究逐漸增多?，F已確認與H.pylori感染相關的消化系統疾病有四種，分別是：慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤和胃癌。其他如胃食管反流病、功能性消化不良等與H.pylori的有一定的相關性，但仍需要尋找更多的循證醫學支持。

2.1 H. pylori與慢性胃炎

H.pylori感染后發生的胃炎稱為幽門螺桿菌相關性胃炎（HAG）。慢性胃炎有多種分類方法，其中根據粘膜是否有萎縮慢性胃炎可分為慢性萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎。慢性胃炎的臨床表現主要為上腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹部疼痛不適等，也可無明顯癥狀，病程較為緩慢，三餐不按時或者情緒比較緊張時容易引起反復發作。癥狀的有無和嚴重程度與胃鏡下的表現、中性粒細胞的病理組織分級無顯著相關性。

H.pylori感染的非萎縮性胃炎的診斷標準：

1)H.pylori現癥感染：①非侵入性方法：13C或者14C呼氣試驗陽性、血清H.pylori抗體陽性或者糞便H.pylori抗原陽性，符合以上任何一者即可判斷為H.pylori現癥感染；②侵入性檢測方法：具備組織切片染色陽性、胃黏膜組織快速尿素酶試驗陽性、H.pylori培養陽性任何一項條件即可判斷為H.pylori現癥感染。值得一提的是血清H.pylori抗體陽性提示的是曾經感染，從未治療者可視為現癥感染；組織切片染色、胃黏膜組織快速尿素酶試驗、"C或"C—UBT方法結果準確性高，且操作起來較方便，檢測應以以上方法為主；

2)胃鏡檢查和胃黏膜病理組織未見胃粘膜萎縮，病理組織學未見胃粘膜上皮細胞腸化或者有不典型增生的改變；

3)診斷內容應該包含分布范圍：胃竇炎、胃體炎或者全胃炎。

2.2 H. pylori與消化性潰瘍

消化性潰瘍通常是指發生在胃腸道的潰瘍，通知指發生于胃或十二指腸的慢性潰瘍，廣醫的消化性潰瘍也包括發生在食管下端、胃腸吻合術后的吻合口及其附近腸襻和含有異位胃黏膜的meckel憩室的潰瘍。消化性潰瘍的損害因素通常與胃酸、胃蛋白酶，H.pylori感染，非甾體抗炎藥或糖皮質激素等藥物因素，其他如酒精、膽鹽等因素有關。有研究顯示，男性、吸煙、喝酒、個人衛生不良、暴飲暴食、喜辛辣食物等為消化性潰瘍合并H.pylori感染的危險因素[10]。在消化性潰瘍多種致病因素中，H.pylori感染是不可忽視的一環。十二指腸潰瘍90%左右的患者有H.pylori感染[11]，胃潰瘍患者H.pylori檢出率在80%左右。

2.3 H. pylori與胃癌

最早由日本胃癌研究會在1962年正式提出早期胃癌的概念，對于胃癌早發現、及時治療、胃癌的二級預防具有重要意義，使胃癌患者能夠實現臨床治愈、獲得長期存活成為可能。電子胃鏡及病理檢查是早癌最可靠的診斷方法，但屬于有創性操作、且費用較高的局限性，患者依從性不高，不適用于大規模的普查，不利于提高早癌的早發現、早治療。因此，精確、臨床價值高的生物指標的發現對于提高早期胃癌的診斷率尤為急迫。

胃癌在中國癌癥死亡最常見原因中位居第二。H.pylori感染是胃炎最主要的病因，90%以上的胃癌被認為是胃黏膜長期炎癥的終末結果。持續的H.pylori感染會誘導胃黏膜上皮細胞發生萎縮、胃粘膜上皮細胞向腸上皮細胞化生甚至是產生不典型增生，最終導致胃癌的發生，這個被公認的胃癌自然發生史為胃癌的一級預防和二級預防策略提供了合理依據。在2008年起草并制定的《胃癌預防亞太地區共識指南》中，明確指出H.pylori感染與胃癌之間有肯定因果關系。流行病學調查顯示，胃癌發病率與H.pylori感染率呈顯著正相關；胃癌低發區H.pylori感染率低于胃癌高發區H.pylori感染率，胃癌高死亡率地區的H.pylori感染率明顯高于胃癌低死亡率地區H.pylori感染率。國外研究指出H.pylori感染患者發生胃癌的幾率是未感染H.pylori者的10倍。臨床研究發現H.pylori感染可促進消化道疾病加重導致癌癥發生。汪萍波[19]研究結果顯示H.pylori感染率與胃癌的發生率有明顯的相關性。

2.4 H. pylori與胃黏膜相關組織淋巴瘤（MALT）

胃黏膜相關組織淋巴瘤（MALT）是起源于胃黏膜相關淋巴組織B細胞的淋巴瘤。90%甚至90%以上的MALT 患者被證實有H.pylori感染。感染H.pylori后的胃粘膜被不斷刺激，久而久之胃組織就會出現 MALT 特性樣的淋巴組織增生。劉國祥等[22]研究發現17例原發性胃惡性淋巴瘤患者進行H.pylori感染率檢測，胃MALT 淋巴瘤與H.pylori感染具有顯著相關性。以上種種研究均提示H.pylori感染是胃MALT 淋巴瘤的重要病因。2012年在江西召開的“第四次全國HP感染處理共識會”上，專家達成共識建議針對H.pylori陽性低級別MALT淋巴瘤，根除H.pylori應作為一線治療。

H.pylori導致胃MALT發生的可能機制：H.pylori感染并定植在胃粘膜以后，H.pylori的毒素和菌體產物刺激胃黏膜T 細胞和巨噬細胞等免疫細胞產生TNF、IL-2、IL-4等細胞因子，細胞因子又能刺激B細胞增殖，形成淋巴濾泡，淋巴濾泡在清除H.pylori的也刺激胃黏膜組織中的細胞因子，如此循環往復，最終使得淋巴濾泡形成淋巴瘤。

2.5 H. pylori與反流性食管炎（RE）

H.pylori與反流性食管炎（RE）的關系尚存在爭議，是目前研究的一個熱點。RE是胃食管反流?。℅ERD）中的主要類型，是因為胃食管內容物反流至食管，胃內容物中的胃酸、胃蛋白酶原等物質導致食管炎性病變，臨床表現以燒心、反酸、不典型胸痛等食管刺激癥為主，同時對RE患者的睡眠狀況有較大的影響，使得患者的生活質量下降。吸煙、環境污染、高脂飲食等因素目前認為RE的發病有關。RE患者多存在賁門括約?。↙ES）的松弛，食管抗反流屏障和防御能力的減弱，食管廓清能力的下降，所以胃內容物能夠通過賁門反流至食管，胃內容物中的尤其是胃酸、胃蛋白酶等對食管黏膜造成損傷，少量激活的胃蛋白酶即可破壞食管黏膜結構，進而引起炎性反應，促進RE的發生發展。較健康人群和其他胃病患者相比，RE組的H.pylori抗體陽性率顯著降低，且C/D級RE患者的H.pylori抗體陽性率顯著低于A/B級RE患者。Rokkas T等研究發現H.pylori感染者根除H.pylori后RE的發病率增加，與Wu等的研究結果一致。Meta分析表明根除H.pylori治療與 GERD癥狀、嚴重程度有顯著的相關性。

2.6 H. pylori與功能性消化不良(FD)

功能性消化不良（FD）的發病率近年來有上升趨勢，它造成影響患者的生活質量和高昂的醫療費用支出的社會負擔。H.pylori感染作為是否能作為FD發病的相關因素仍需更多的循證醫學資料支持，H.pylori感染在FD的病因及發病機制中的作用仍需進一步研究加以證實。FD患者中40%左右的H.pylori檢測陽性。H.pylori陽性的FD患者其胃黏膜中感覺神經肽，如P物質、降鈣素基因相關肽，相對于正常人顯著升高；而FD患者對容量擴張的感覺閾值顯著低于正常人。在最新發表的《第四次全國HP感染處理共識報告》中指出，H.pylori根除后患者生活質量得到顯著提高，有消化不良表現的慢性胃炎同時伴H.pylori感染者支持根除H.pylori治療。