抗糖尿病藥物治療阿爾茨海默病的研究進展＊

王 順，姜 婧，史術峰，田會玲，孫潤泉，胡 煜，李志剛＊＊

（1. 北京中醫藥大學針灸推拿學院 北京 1002488；2. 北京中醫藥大學護理學院 北京 102488；3. 北京中醫藥大學第三附屬醫院 北京 100029）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer diseases，AD）是一種以認知功能損害為主要臨床表現的神經退行性疾病，其發病最典型的兩個病理特征是β淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）沉積形成的老年斑和tau 蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）[1]。對于AD 目前尚無有效的治療手段，僅有的幾種藥物如多奈哌齊、美金剛等在臨床中也僅能改善癥狀。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和進行性胰腺β細胞衰竭為特征的疾病。流行病學研究很早就注意到癡呆癥與T2DM 的相關性[2-4]，而AD 是導致癡呆癥最常見的原因，占所有癡呆癥的60%～80%。研究表明，與正常人群相比，具有T2DM病史的人群會增加50%～150%患AD 的風險[5-7]，外國學者預測全球AD 患病人數到2050 年將超1 億人[8]。如果能夠確切證實AD 和糖尿病之間的聯系，那么隨著肥胖癥和人口老齡化加劇導致的糖尿病患病率持續上升，未來AD 的患病人數可能比目前預測的數值更大，這將在世界范圍內造成沉重社會和經濟負擔[9]。本課題組多年從事針灸治療AD 的療效及機制研究，雖然針灸療法能夠達到與上述西藥療效相當甚至略勝一籌的水平，且具有不良反應少的優勢，但仍未能達到使疾病轉歸的滿意療效。由于T2DM 與AD 的發病具有顯著相關性，且具有重合的病理學改變模式，因此，探索能否通過現有的抗糖尿病藥物對AD 進行有效控制或逆轉具有重要的臨床意義和社會價值。

1 T2DM加重AD的機制

在很長一段時間內，大腦一直被認為是不依賴胰島素的組織，因為胰島素不能影響腦組織中大量葡萄糖的攝取。直到放射免疫分析后發現腦組織中的胰島素和胰島素受體均十分豐富[10-12]，通常大腦中的胰島素濃度比血漿高10～100倍，且完全不受外周激素狀態的影響[13-14]，因此提出了胰島素對中樞神經系統的廣泛性生理調節假說。關于中樞的胰島素來源目前有兩種認識，其一認為外周產生的胰島素可以主動轉運到大腦中[15]，另一方面認為胰島素可在海馬、前額葉皮質、嗅球和內嗅覺皮質等腦區產生[16-19]。雖然目前大腦胰島素的確切來源仍有爭議，但最近的研究表明，前腦部分的胰島素可能在負責各種記憶功能的區域發揮神經保護作用[20-21]。

另外，有學者通過研究胰島素對T2DM 小鼠認知功能、胰島素相關信號通路和tau 蛋白磷酸化的影響發現，經過胰島素治療的T2DM 小鼠認知功能得到了改善，同時，該研究表明糖尿病小鼠腦內改變的原因不是高血糖，而是胰島素缺乏[22]。

1.1 腦組織胰島素抵抗與Aβ沉積

Aβ的大小在 39～43 個氨基酸之間，它們來自β淀粉樣蛋白前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP），該蛋白通過β和γ分泌酶的作用而裂解形成的Aβ在正常衰老的大腦中亦存在。但是，Aβ的異常聚集和以Aβ為中心的細胞外病理性老年斑的形成是AD的典型組織病理學特征，其核心由Aβ形成，周圍有較高含量的炎性蛋白、激活的膠質細胞等成分[23-26]。動物實驗和細胞實驗均表明，Aβ沉積對神經元突觸有毒性，能夠導致細胞氧化損傷、線粒體功能障礙等改變，并最終誘導細胞死亡。

在正常情況下，胰島素含量升高會加速Aβ從大腦中的清除，防止其在細胞外沉積，從而減少老年斑的形成[27]。AD 患者的腦組織中 Aβ寡聚體激活 JNK 通路，引起胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和 tau 蛋白的含量升高[28]。同時，研究表明Aβ能夠減少胰島素受體在細胞表面的分布，從而抑制胰島素發揮功能并導致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）加重[29-30]。由此可知，IR 會減弱 Aβ在大腦的清除速度，而Aβ寡聚體可以通過IRS-1絲氨酸磷酸化加重腦組織IR，這種正反饋調節會進一步降低Aβ的清除率，增加細胞外Aβ的沉積[31]。

Aβ的降解受到多種酶調控，如胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）、腦啡肽和血管緊張素轉換酶，以及多種絲氨酸蛋白酶[32-33]。由于IDE 能夠同時降解胰島素、糊精和Aβ42，所以它被認為是連接高胰島素血癥、IR 和AD 的紐帶[34]。在小鼠模型中，胰島素抵抗通過增加γ-分泌酶活性和降低IDE 導致大腦淀粉樣變性增加[35]。此外，在攜帶載脂蛋白E-ε4基因的AD 患者中，IDE 在海馬等區域的表達大大降低[36]。

1.2 腦組織胰島素抵抗與神經原纖維纏結

AD 的另外一個核心病理表現是NFTs 的形成，而tau 蛋白是構成這種異常結構的重要成分，NFTs 的數量和分布與疾病的嚴重程度有直接的關聯[37-38]。Tau蛋白是一種微管相關蛋白。在其天然構象下，tau是一種可溶性未折疊蛋白，參與腦組織細胞結構微管的穩定和軸突的生長。然而，過度磷酸化的tau 則是產生病理改變的基礎，它們的聚集特性在多種神經退行性疾病的發病機制里發揮了重要作用[39]。研究表明，NFTs 通過tau 蛋白的過磷酸化在神經元內部形成[40]，這一病理過程導致神經纖維的解離和成對螺旋絲的形成，最終會損害神經細胞的骨架結構并促使其崩解[41]。在AD 患者的大腦中，過磷酸化tau 的含量比正常人群提高數倍[42]。

一些研究表明胰島素和胰島素抵抗與tau 聚集體的形成有關。Tau 的聚集程度是由其磷酸化程度決定的，而這個程度又是由激酶和磷酸酶的局部活性控制。外周循環中的胰島素注入對tau 磷酸化具有雙相調節效應。短期向人神經母細胞瘤細胞或大鼠原代皮層神經細胞給予胰島素會導致tau 蛋白幾個絲氨酸、蘇氨酸殘基的迅速過磷酸化，而長期暴露會導致這些位點的磷酸化程度下降[43-44]。這種先升高后降低的現象受糖原合成酶激酶-3β（synthase kinase-3，GSK-3β）活性的直接影響。目前，普遍認為GSK-3β是負責?；撬崃姿峄闹饕っ?，而胰島素可通過PKB/Akt 通路調節其活性。在 GSK-3β的上游，PKB/Akt 本身也可直接促使tau 蛋白的絲氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）是AD 和2 型糖尿病中涉及的另外一種共同作用的激酶，動物實驗和臨床研究中均證明該酶活性可被胰島素抑制[45-49]。值得注意的是，上述三種酶除了均能在胰島素作用下調控AD 病理過程外，同時，GSK-3β、PKB/Akt 和 PP2A 互相之間同樣存在調節效應以及對tau 蛋白多個位點的不同偏好[50]。整體來看，胰島素對GSK-3β誘導的tau 磷酸化增強和PP2A誘導的tau 去磷酸化減弱的聯合作用可能是解釋AD和腦組織胰島素抵抗時tau 蛋白聚集趨勢增加的基礎。

2 抗糖尿病藥物對AD的治療作用

鑒于前述T2DM和AD之間的多重聯系，我們可以推測目前常見抗糖尿病藥物或許能在AD 的治療中發揮作用。國內外的不同研究探索了抗糖尿病藥物治療AD 的可能的神經保護機制，其中部分藥物還在AD和輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）兩種疾病進行了初步的臨床試驗。

2.1 胰島素和胰島素類似物對AD的治療作用

基礎實驗證明，在腦室注射鏈脲佐菌素誘導的認知功能障礙的大鼠模型中，腦室內注射長效胰島素類似物可以阻斷大鼠認知功能的下降，使大鼠學習能力顯著提高[51]。不伴有高血糖的高胰島素血癥可以增強成年AD 患者的記憶，這表明胰島素在促進記憶方面起著重要作用?；仡櫺耘R床研究表明，AD 或MCI 患者鼻腔注射胰島素8周后，言語記憶得到了顯著改善，日常生活中功能水平也有一定提高，其他認知功能無明顯改善[52-53]。進一步研究表明，連續21 天給予鼻內胰島素能夠改善AD 和MCI 受試者的注意力和言語記憶，并提高血漿中短型Aβ的濃度，導致 Aβ40/42 比值增加[54]。

值得注意的是，胰島素改善認知功能對不攜帶載脂蛋白E4（APOE4）變異基因人群更加明顯，而攜帶APOE4 基因的人群在注射胰島素后反而表現出記憶力下降的趨勢，這表明載脂蛋白E 可能在中樞的胰島素調控方面發揮作用。鑒于目前研究認為APOE4 基因是AD 最主要的遺傳危險因素[55]。故胰島素及其類似物對AD 人群是否能夠發揮理想中的作用尚有待于進一步的基礎和臨床研究，根據目前研究結果可以推測的是，胰島素及胰島素類似物或許對不攜帶APOE4 基因的AD 患者才能起改善認知功能的作用。

2.2 二甲雙胍對AD的治療作用

二甲雙胍是一種目前臨床最常用的抗糖尿病口服藥，能夠增加組織的胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生，口服二甲雙胍后，能迅速跨越血腦屏障，在腦組織蓄積[56]。細胞實驗表明，二甲雙胍治療能夠增加神經元細胞系對胰島素的敏感性，并抑制AD 神經組織中的相應分子和病理變化，改善AD 患者的記憶障礙[31,57]。此外，在野生型和tau 轉基因小鼠的原代神經元中，二甲雙胍治療能夠降低tau 蛋白的磷酸化。在瘦素抵抗肥胖小鼠模型中，應用二甲雙胍可以降低海馬中tau 蛋白總量和磷酸化tau 蛋白的比例，但對小鼠的空間學習和記憶沒有顯著影響[58]。一項病例對照研究評估了服用不同抗糖尿病藥物的T2DM 患者發生AD 的風險，結果表明，長期使用磺脲類、噻唑烷二酮類或胰島素與發生AD 的風險改變無關，采用二甲雙胍治療的患者AD 略有增加[59]。最近，二甲雙胍在80 名MCI 患者中開展了歷時1 年的隨機雙盲對照試驗，結果顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍組的言語記憶得分發生了顯著提高。兩組的大腦葡萄糖攝取和血漿Aβ含量沒有顯著差異[60]。上述不同研究在二甲雙胍治療AD 在功能和病理方面分別出現了相反的結果，可能受到疾病程度、用藥劑量等因素影響，但二甲雙胍在治療AD 方面已表現出一定的潛力，其對AD 的治療作用和機制仍需要更加深入、完善的研究。

2.3 噻唑烷二酮類化合物對AD的治療作用

這類藥物屬于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）的激動劑，除能降低胰島素不足引起的血糖升高外，還能改善胰島素抵抗和減少膽固醇代謝異常[61]。研究表明，PPARγ在AD 患者大腦顳葉皮質中的表達較正常人群增加，可調節小膠質細胞介導的炎癥反應，減少Aβ沉積，改善患者的認知和記憶能力[62]。羅格列酮在AD 和MCI 患者中的研究表明，與安慰劑相比，6 個月的治療能夠改善延遲回憶和注意力[63]。一項用三種不同劑量的羅格列酮（2 mg、4 mg或8 mg，為期6個月）的研究表明，僅服用8 mg 劑量羅格列酮的不攜帶APOE4基因的AD 患者的認知功能較服藥前有顯著改善[64]。近年一項關于AD 患者中PPARγ激動劑作用的分析表明，吡格列酮只有在AD 早期階段和輕中度AD中有改善患者認知功能的情況[65]。

2.4 胰高血糖素樣肽-1 類似物和二肽基肽酶-4 抑制劑對AD的治療作用及可能機制

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）是一種由腸道分泌的調控胰島素釋放的激素，其受體存在于胰腺β細胞上，在血糖升高時促進胰島素的釋放。天然的GLP-1 在分泌后幾分鐘內就會被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解，因此，抗DPP-4 作用的GLP-1 類似物已被開發出來用于糖尿病臨床。同時，研究發現，GLP-1 受體同樣存在于中樞神經系統，特別是在下丘腦、海馬、大腦皮層和嗅球[66]。GLP-1 在中樞神經系統中已表現出了多種有利的作用，其中GLP-1 受體的激活可以防止細胞凋亡，具有神經保護作用，并誘導軸突生長，特別是在海馬區域[67]。利拉魯肽是一種人GLP-1 類似物，用于治療糖尿病。給予AD 轉基因小鼠利拉魯肽8周，可防止記憶損傷、神經元丟失和海馬軸突損傷。此外，根據激活的小膠質細胞測定，利拉魯肽能夠減少淀粉樣斑塊沉積40%～50%，并減少炎癥反應[68]。在海馬內注射Aβ誘導的AD 大鼠中，利拉魯肽預處理可明顯改善大鼠的學習和記憶能力[69]。進一步的研究表明，利拉魯肽可促進神經發生，減少tau 過度磷酸化，并能改善AD 轉基因小鼠的微血管病變[70-71]。值得關注的是，研究表明利拉魯肽除能改善認知功能外，甚至能夠逆轉小鼠AD 晚期的Aβ沉積，這在之前一直被認為是不可逆的病理改變[72]。沙格列汀和維達格列汀為DPP-4 抑制劑，已獲批用于臨床治療糖尿病。有研究表明，口服沙格列汀和維達格列汀均可減少Aβ沉積、tau 磷酸化和炎癥標志物，并改善患者的記憶能力[73-74]。

3 討論

大量研究表明，T2DM 與AD 發病具有緊密聯系，兩種疾病共同存在組織胰島素抵抗、胰島素缺乏、炎癥和氧化應激等多種相同的病理學基礎。

從AD與T2DM共性特點的角度考慮，目前已經在臨床成熟使用的抗糖尿病藥物，或許在改善AD 癥狀和病理進程方面具有一定的正面作用，國內外已有不少學者著眼于此開始研究。多項薈萃分析表明不同類型的抗糖尿病藥物對于AD 患者認知功能（尤其是記憶功能）和AD 典型病理改變Aβ沉積及NFTs 形成具有有益的調節作用?？固悄虿∷幚旊木哂心孓D小鼠Aβ沉積的表現，而在此前，Aβ的沉積被認為是AD 中一種不可逆的病理進程，這一發現使我們在治療AD的藥物篩選中，增加了一種新的思路。

抗糖尿病藥物對AD 的確切療效，仍有待于大型雙盲隨機對照臨床試驗的高水平證據來證實。根據目前發表的臨床試驗記錄和結果來看，未來若要開展此類試驗，需要對患者的病程、癥狀嚴重程度、用藥劑量和疾病相關基因表達（如載脂蛋白E4）等因素進行詳細的檢測和記錄，以便在試驗結束后對患者情況進行分層分析。在本文涉及的研究中，不同類型抗糖尿病藥物的作用靶點和機制不盡相同，但都能對AD 患者發揮正面或負面的作用，足以說明抗糖尿病藥對AD 具有確切調節作用。但是必然存在目前尚未關注到的上游因素，正如載脂蛋白E4 等位基因的表達情況，決定著二甲雙胍對T2DM 患者認知功能是有益還是有害一樣。我們有理由相信，抗糖尿病藥物為AD的治療展現了新的前景，在特定人群中或許能夠成為輔助治療AD的藥物。