右美托咪定在剖宮產術后多模式鎮痛中的應用

朱麗潔 張中軍 汪蕓薈

摘要：右美托咪定是一種新型高選擇性的α2受體激動劑，主要通過作用于中樞神經系統和外周神經系統的α2受體產生相應的藥理作用，因其具有鎮靜催眠、抗焦慮、降低應激反應、穩定血流動力學、鎮痛、抗寒戰和利尿等作用，從而普遍運用于臨床中。在剖宮產術后鎮痛中，右美托咪定的不同給藥方式以及與其他鎮痛藥物和局麻藥聯合使用，在起到鎮靜、抗焦慮等作用的同時，還可以起到減少鎮痛藥物劑量、加強鎮痛效果、延長鎮痛時間及減少不良反應的效果。本文就右美托咪定如何在剖宮產術后多模式鎮痛中應用、鎮痛優勢及其注意事項予以綜述。

關鍵詞：右美托咪定;剖宮產;術后鎮痛;多模式鎮痛

中圖分類號：R614 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.017

文章編號：1006-1959（2020）23-0057-04

Abstract：Dexmedetomidine is a new type of high selectivity of alpha 2 agonists，mainly through the central nervous system and peripheral nervous system α2 receptors of the corresponding pharmacological effects，because of its sedative hypnotic，anxiety，reduce stress reaction， stabilize hemodynamics，analgesia，cold resistance and diuresis effect，thus widely used in clinical. In the postoperative analgesia after cesarean section，dexmedetomidine was administered in different ways and used in combination with other analgesics and local anesthetics， which not only had the effects of sedation and anti-anxiety，but also had the effects of reducing the dosage of analgesics，enhancing the analgesic effect，prolonging the analgesic time and reducing the adverse reactions. This paper reviews the application of dexmedetomidine in multi-mode analgesia after cesarean section，its analgesic advantages and points for attention.

Key words：Dexmedetomidine;Cesarean section;Postoperative analgesia;Multi-mode analgesia

疼痛使交感神經興奮，導致機體耗氧量增加，對產婦體力恢復及消化功能恢復有一定影響，間接導致產婦憂郁、煩躁等不良情緒，甚至可以發展為慢性疼痛，嚴重影響產婦術后康復的進度[1]。術后有效鎮痛不僅可以減輕產婦的疼痛，還可有效地減少應激反應、抑制交感神經興奮，促進催乳素分泌，有助于早期哺乳[2]。剖宮產術后鎮痛方案還要考慮對產婦泌乳的影響以及對新生兒的影響等。多模式鎮痛是指在整個圍術期聯合應用作用不同的鎮痛藥、輔助藥和鎮痛技術，作用于疼痛傳導通路的不同靶點，發揮鎮痛的相加或協同作用，以應對不同機制產生的術后疼痛，達到最佳的減輕術后疼痛的療效[3]。常用的鎮痛方式有患者自控靜脈鎮痛（PCIA）、患者自控硬膜外鎮痛、神經阻滯等，具有呼吸抑制、瘙癢、尿儲留、運動阻滯等不良反應。多模式鎮痛的方式可制定個體化的鎮痛配方，有效減少不良反應的發生。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，廣泛用于圍手術期及ICU治療中，越來越多的研究發現它是良好的麻醉鎮痛的輔助藥物，可起到加強鎮痛效果、減少鎮痛藥物劑量、減少不良反應的發生等作用。現就右美托咪定在剖宮產患者術后多模式鎮痛中的應用、鎮痛優勢及其注意事項作一綜述。

1在PCIA中的應用

PCIA是目前術后鎮痛最常用和理想的方法，因其具有起效快、鎮痛效果明確、血藥濃度穩定、可通過沖擊劑量及時控制爆發痛，并有用藥個體化、患者滿意度高等優點[3]。剖宮產術后PCIA大多數采用阿片類藥物復合NSAIDs類藥物及其他輔助藥物如托烷司瓊、地塞米松等止吐藥，法旨在提高鎮痛效果，減少術后阿片類藥物的需求，進而減少阿片類藥物相關的不良反應。右美托咪定是一類輔助鎮痛藥物運用于PCIA中也能產生這種效果。

Nie Y等[4]研究報道，在208例擇期椎管內麻醉下行剖宮產手術中，研究組在胎兒剖出后靜脈泵注0.5 μg/kg的右美托咪定，手術結束后使用配方為右美托咪定300μg+舒芬太尼100μg的PCIA泵，與單純使用相同劑量舒芬太尼的對照組相比，更能有效緩解術后疼痛，減少術后舒芬太尼的消耗量和補救鎮痛次數，增加產后的鎮痛滿意度，減少術后惡心嘔吐（PONV）的發生率，且有益于腸道功能恢復?？赡芘c該藥使藍斑核以及投射到脊髓的下行去甲腎上腺素能通路突觸前膜去極化，抑制突觸前膜P物質和其他傷害性肽類的釋放，抑制脊髓突觸前膜和后膜上的α2A 受體，使細胞產生超極化，抑制疼痛信號的傳遞有關[5]。Bao Z等[6]的研究也有報道，在手術過程中靜脈泵注右美托咪定[1 μg/（kg·h）]可以減少術后鎮痛的藥量，減少PONV的發生率，以及剖宮產術后寒戰的發生，但不會減少瘙癢和低血壓的發生率，增加心動過緩的發生率。低劑量右美托咪定通過激活起源于橋腦藍斑的降腎上腺素能抑制系統，促進脊髓背角的抑制性突觸傳遞，這一新的抗傷害性機制使得右美托咪啶在低于正常鎮靜范圍的劑量下就可以有效地產生鎮痛作用，這種抑制性突觸傳遞的增強也可能部分解釋了麻醉劑本身增強抑制性突觸傳遞（通過GABAA受體介導的機制）和右美托咪定之間已知的協同作用[7]。低血壓是PONV的最重要原因之一。右美托咪定通過作用于藍斑并控制延髓下游抑制中樞神經系統能顯著減少PONV的發生[8]。同時，右美托咪定的穩定血流動力學作用主要與增強交感腎上腺素能系統的穩定性有關，穩定的血流動力學可以減少嘔吐和嘔吐的發生[6]。

右美托咪定可改善患者術后睡眠質量，其誘導的鎮靜催眠與正常的生理睡眠S2期相似的狀態，涉及藍斑核介導的內源性促睡眠通路，由清醒狀態轉為非快動眼睡眠狀態，有助于促進手術后患者節律性睡眠的恢復[9]。研究顯示[10]，右美托咪定在術中輸注及用于PCIA可以減輕產后抑郁癥狀，減少自殘意識，改善產婦的睡眠質量，提示右美托咪定對產后抑郁癥的防治具有重要的潛在價值。剖宮產圍手術期靜脈及術后PCAI中應用右美托咪定，不僅可提高產婦的康復質量和舒適度，加強鎮痛效果，改善睡眠質量，防治產后抑郁的發生，而且還有利于縮短初乳時間，增加泌乳量，為早期建立純母乳喂養提供了基礎[11]，此外，沒有明顯的不良反應。

2硬膜外鎮痛

有研究顯示[12]，硬膜外鎮痛效果明確，安全有效且不良反應少， 還能促進產婦泌乳和哺乳。另有研究報道[13]，α2腎上腺受體激動藥可樂定用于硬膜外腔可加強術后鎮痛效果，新型α2 腎上腺受體激動藥右美托咪定也具有相似的效果。Yousef AA等[14]研究顯示，給予擇期剖宮產手術采用硬膜外注射0.25%布比卡因+芬太尼50 μg復合小劑量右美托咪定（0.5 μg/kg）的混合液10 ml單次鎮痛，術中和術后所需芬太尼用量減少，能改善術中狀況和術后麻醉質量。α2腎上腺素能激動劑和阿片類藥物通過不同的機制發揮作用，因此，其結合將產生協同鎮痛作用，而不會增加阿片類藥物使用的缺點[15]。右美托咪定和局麻藥聯合使用于硬膜外鎮痛可以延長感覺和運動阻滯及術后鎮痛的持續時間[16]，并且可減少術中麻醉藥的需求，改善氧合[17]。當使用較大劑量的右美托咪定（1～2 μg/kg）時，會出現脈率和平均動脈壓明顯下降以及明顯的鎮靜作用[18]，說明了右美托咪定的副作用與劑量相關。Konakci S等[19]研究觀察到硬膜外右美托咪定以白質少突膠質細胞脫髓鞘的形式具有潛在的神經毒性，其研究中使用的硬膜外右美托咪定（5 μg/kg）的劑量遠大于臨床使用劑量，說明臨床使用劑量是安全的但還需更進一步詳細實驗。

3蛛網膜下腔阻滯

腰麻起效快、經濟易行、副作用率低、術后監護時間短，是一種安全可靠的腹部及下肢手術麻醉方法[20]。在鞘內局麻藥中加用輔助劑（如阿片類藥物、α2腎上腺受體激動劑等）可使局麻藥的效率提高，在減少局麻藥的用量同時，延長感覺阻滯和鎮痛的時間，減少額外的鎮痛藥物的使用[21，22]。研究顯示[22]，5 μg右美托咪定可使鞘內布比卡因的效率提高24%，感覺阻滯和鎮痛的持續時間延長，且通過添加5μg右美托咪定減少了補救鎮痛的次數。其機制可能α2腎上腺受體激動劑誘導血管收縮，導致局部麻醉劑吸收延遲和作用延長，或通過α2腎上腺受體激動劑直接作用于周圍神經發展其能力[23]。Liu S等[24]也發現鞘內注射右美托咪定也加速了感覺和運動阻滯的發生，延遲了首次鎮痛的時間;此外，椎管內注射右美托咪定可有效預防圍手術期寒戰，但不會增加PONV的發生率。腰麻剖宮產術中寒戰的原因尚不清楚，但寒戰的發生可能與散熱、機體體溫調節機制抑制有關，及體內熱量的重新分配。右旋美托咪定可能通過調節中樞體溫調節系統的顫抖閾值和減少血管收縮而發揮抗寒戰作用[25]。用于蛛網膜下腔可降低剖宮產產婦VAS評分、減少不良反應及牽引反應，促進Th1細胞因子向Th2細胞因子的轉化，利于抑制炎癥反應的發生及母體免疫耐受和抑制[26]。右美托咪定用于蛛網膜下腔阻滯通過延長局麻藥阻滯時間而產生術后鎮痛的效果，但對于右美托咪定在蛛網膜下腔中使用的安全性目前尚沒有明確的肯定，鞘內給藥在短期內對人的神經毒性表現不是很嚴重，但長期神經毒性表現的資料卻很少[27，28]。

4腹橫肌平面（TAP）阻滯

近年來，TAP阻滯在術后鎮痛中運用的越來越廣泛，適用于腹部手術的術后鎮痛。腹內斜肌與腹橫肌之間的平面稱為TAP，將局麻藥注射在這個位置可阻滯由低位的胸腰段神經（T6～L1）支配的前腹部的皮膚、肌肉及部分壁層腹膜組織[29]，從而產生鎮痛作用。臨床上剖宮產術式切口大多數常采用橫切口，而支配區域的脊神經主要來源于T12和L1脊神經，正好能被TAP阻滯阻斷感覺傳遞，從而產生鎮痛作用，這有利于產婦早日下地活動，減少術后各類并發癥[30]。超聲引導下的TAP阻滯易于實施，且具有良好的安全性。TAP阻滯用于剖宮產術后鎮痛，在使用傳統PCIA基礎上有很好的輔助增益作用，同時由于鎮痛藥物消耗量減少，使得阿片類藥物的相關不良反應相應降低[28]。Varshney A等[31]的研究中，90例腰硬聯合麻醉下剖宮產手術結束后，研究組使用0.25%布比卡因+右美托咪定（1 μg/kg）共40 ml行超聲引導下雙側TAP，與對照組單純0.25%布比卡因40 ml相比，研究組的首次補救鎮痛時間明顯延長，患者滿意度得分顯著提高，疼痛評分也低于對照組，該研究說明右美托咪定可有效增加局麻藥鎮痛強度、延長鎮痛時間而不增加不良反應，從而提高患者滿意度。右美托咪定在外周神經產生的鎮痛作用可能是：通過對外周神經Aδ纖維及不能被局麻藥完全阻滯的無髓 C 纖維，完善神經阻滯效果而產生鎮痛效果;通過激動α2A 受體調節痛覺過敏作用[7]。Hussain N等[32]也得出相似結論，使用右美托咪定，特別是在劑量大于50 μg時，顯著延長感覺和運動阻滯的持續時間，顯著加快感覺和運動阻滯的開始時間，作為神經阻滯局部麻醉的輔助劑，可使鎮痛時間整體延長;并且在術后24 h的隨訪中，加入右美托咪定可顯著減少術后鎮痛劑的消耗，但不能顯著降低術后疼痛評分。TAP阻滯是一種有效的鎮痛選擇，能夠減少接受剖宮產的產婦24 h阿片類藥物的消耗，24小時的靜息疼痛評分和PONV[33]，在局麻藥中加入右美托咪定可以使阻滯時間明顯延長，減少靜脈阿片類藥物的消耗，具有臨床意義。

5局部傷口浸潤

局部傷口浸潤麻醉已被證明是一種有效的技術。局麻藥切口浸潤單獨用于中、大手術后鎮痛持續時間較短，常出現鎮痛不全情況，可在局部用藥基礎上聯合應用全身性鎮痛藥（NSAIDs或曲馬多或阿片類），得到更全面的鎮痛效果，且患者鎮痛藥的需要量明顯降低，使得藥物的不良反應發生率降低[3]。局部傷口浸潤聯合PCIA可用于下段剖宮產術后疼痛的緩解，且操作簡單、安全、經濟有效，也不影響傷口愈合、增加術后感染的風險[34，35]。Bhardwaj S等[36]的研究中，0.75%羅哌卡因+右美托咪定1.5 μg/kg 40 ml用于子宮下段剖腹產傷口局部浸潤，與單獨使用羅哌卡因相比疼痛評分更低并減少術后24小時內芬太尼的使用及PCA泵按壓次數。右美托咪定加羅哌卡因用于手術傷口浸潤可明顯減少剖宮產患者術后疼痛和搶救性鎮痛藥消耗，而無明顯副作用。

6剖宮產術后鎮痛的優點與不足

右美托咪定可與阿片類藥物、局麻藥起協同作用，可減少鎮痛藥物劑量從而減少鎮痛藥物帶來不良反應，加強鎮痛效果和延長鎮痛時間;同時，其鎮靜、抗焦慮作用可以使產婦在術后恢復過程中更加舒適，利于術后心理健康，改善睡眠質量，其抗寒戰作用還可以預防椎管內麻醉后的寒戰癥狀。剖宮產術后早期產婦乳汁分泌量少，右美托咪定具有分子量較大、血漿蛋白結合率高、口服生物利用度低等特性，這就決定了它從血漿向乳汁轉移的量非常少，且產婦術后早期泌乳量少，故經乳汁分泌的右美托咪定對新生兒的影響微乎其微[37]。右美托咪定具有高度的親脂性，因此它被保留在胎盤組織中，少量轉移到胎兒體內，對胎兒的風險很小[38]。在全身麻醉術中輸注右美托咪定還有心臟保護作用。右美托咪定對健康患者心臟收縮或舒張功能沒有損害，對有心臟疾病患者的心臟可通過誘導了環磷酸腺苷和腺苷誘導的冠狀動脈舒張，還可降低血漿去甲腎上腺素濃度，降低心肌耗氧量，并有抗炎作用，如細胞因子減少[39]。

右美托咪定最常見的不良反應是心動過緩和血壓變化，且與給藥劑量和輸注速度相關，應嚴格掌握藥物的用法用量，避免一次大劑量靜脈注射。對有心臟傳導阻滯、心室功能不全、迷走神經張力高、糖尿病、髙血壓和肝功能嚴重受損的孕婦使用右美托咪定后更易發生心動過緩，甚至有可能導致竇性停搏，以上類型患者應謹慎使用[37]。右美托咪定用于術后鎮痛中應加強監護，如出現心動過緩應及時給予阿托品糾正，必要時停藥。

綜上所述，右美托咪定用于剖宮產術后多模式鎮痛的效果是肯定的，它能增強鎮痛效果、減少阿片類藥物的使用以及阿片類藥物相關的不良反應、延長神經阻滯時間;同時它具有鎮靜催眠、抗焦慮、改善睡眠質量、減少術后惡心嘔吐及抗寒戰等作用，有利于產婦術后快速康復及心理健康。此外，它在乳汁中分布極少，對胎兒的風險很小。

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收稿日期：2020-07-10;修回日期：2020-08-24

編輯/肖婷婷