右美托咪定對于腦保護的研究現狀

許元明

【摘要】右美托咪定（DEX）為a2一腎上腺素受體（a2-AR）激動劑，具有鎮靜鎮痛、抗焦慮且無呼吸抑制等獨特的藥理特點，其作為麻醉輔助藥已被廣泛應用于臨床?；颊呗樽砬皯肈EX可降低麻醉與阿片類藥物的劑量，同時還能有效穩定氣管插管期間血流動力學的穩定，讓患者更耐受，能對大腦的損傷降至最低。近年來相關研究發現DEX對神經功能存在一定保護效應，故作者本次就DEX對大腦相關的保護研究情況進行了綜述，旨在為臨床應用提供一定參考。

【關鍵詞】右美托咪定;腦保護;麻醉

DOI： 10.14163/j.cnki.ll-5547/r.2020.19.094

DEX作為臨床上廣泛使用的a2-AR激動劑，主要用于中重癥監護治療階段氣管插管與應用呼吸機患者的鎮靜，目前已作為一種重要的麻醉輔助藥廣泛應用于臨床麻醉[1-4]。宋鶯春等[5]、徐雅潔等[6]在報道中指出：DEX應用于神經外科的手術麻醉，對穩定老齡患者血液流動學與促進術后恢復均具有明顯效果，可有效保護腦組織不受缺氧缺血損傷。本次作者就DEX應用于神經外科手術對腦組織的保護作用的研究作如下綜述。

1 DEX的藥理特點

DEX作為一種新型腎上腺素能a2受體激動劑，其與a2腎上腺素受體的親和力是可樂定的8倍，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、阻滯交感神經等作用[7.8]。DEX是具有高選擇性的a2-AR激動藥，當中樞與外周神經發揮功效在藍斑核與脊髓后，用藥后患者能盡快進入睡眠狀態。動物研究表明，DEX有一定腦保護作用[9-11]。靜脈注射DEX起效快且作用時間較短，患者能快速進入睡眠和易被喚醒，該藥能夠與葡糖醛酸結合在肝臟由細胞色素P450酶系統代謝，代謝物通過尿液排出，故臨床已將DEX作為顱腦損傷患者的常規鎮靜藥物。

DEX藥效的發揮是通過a2-AR實現。a2-AR是廣泛存在于機體的跨膜型的G蛋白偶聯受體，其中以腦橋與脊髓分布最為廣泛。a2-AR -旦被激活，則會自主參與至抗傷害性刺激以及交感、鎮靜、行為反應和神經保護等多項生理活動，其也是腦保護作用的主要參與受體亞型。a2-AR -旦被激活，能夠促進外周和大腦血管收縮，同時還對胰島素分泌、脂質降解與血小板聚集具阻滯作用。a2-AR還能借助對多巴胺能神經傳導的調節以誘導低溫。DEX還具備利尿、抗寒戰與降低術后躁動與譫妄等功效。

2 DEX在神經外科圍術期的應用價值

顱腦損傷患者普遍存在嚴重的機體功能受阻現象，實施手術的顱腦損傷患者，術中若發生炎癥級聯反應、栓塞、腦缺氧、局部腦缺血等反應均會導致中樞神經系統受影響，故選擇適宜的腦保護方案以降低手術對腦功能損傷尤為重要。臨床當前在予以顱腦損傷患者手術治療時常將DEX作為麻醉誘導以有效圍術期炎性反應，并保護大腦的效果[12.13]。相關研究顯示：開顱術期間予以患者連續輸注DEX，可降低機體對異氟烷的所需以及減緩患者手術過程中的血流動力學反應，把患者中樞交感神經受阻滯狀況維持到手術完成，盡可能避免處于拔管期間患者發生嗆咳、情緒不穩定等狀況，術后患者蘇醒速度快且腦保護效果更理想。馬丁雷等[14]、張韞輝等[15]在研究中指出，重型顱腦外傷患者于術中應用DEX可改善腦氧代謝與減少術中可能出現的腦缺血缺氧狀態，在一定程度上具有腦保護作用。

3 DEX對腦組織的保護機制

神經元特異性烯醇化酶（NSE）存在于神經組織和神經內分泌組織中。NSE的活性體現因所處細胞部位不同而存在差異，腦組織、外周神經分別處于最高與中等水平，非神經組織、血清與脊髓液其水平則最低。顱腦損傷后大量的NSE被釋放，腦損傷愈嚴重，其血清NSE的濃度也愈高，其敏感度和特異度也愈高。中樞神經特異性蛋白（SIOO-p）為腦損傷的生化標志物，在腦損傷后有一定的時間變化規律，且與腦損傷程度及預后又緊密相關，穩定性較好，其濃度值的檢測有助于臨床判斷神經組織的病灶大小、治療效果和判斷預后等。如果患者血腦屏障功能與膠質細胞受損時，其血液中可檢測到NSE與SIOO-B蛋白，尤其是后者血液內所含蛋白濃度會直接將特定的腦損傷敏感狀況直接反映出來。

3.1 DEX對顱內壓、腦血流及腦代謝的影響 顱內壓升高的因素主要有顱內占位、充血水腫、出血等，癥狀較輕時會對手術產生一定影響，癥狀嚴重者則會引起腦疝甚至威脅患者生命。Chi等[16]在動物實驗中發現，出血時應用DEX可通過減少腦血流及氧耗而達到不破壞神經的功效。DEX還可借助減少重癥顱腦損傷患者圍術期內皮素一1的濃度以起到腦保護作用17]。高瑞萍等[18]、周彪等[19]在研究中證實，術中持續輸注DEX可降低腦膜瘤患者圍術期腦氧代謝率（CMRO2）以維持腦氧供平衡和發揮腦保護效應。

3.2 DEX對腦細胞凋亡壞死以及氧化應激的影響患者腦缺氧缺血之初就會導致神經元壞死，而其發生凋亡則是緩慢發展過程，通常在腦組織連續數周缺血缺氧后才發生凋亡。Sanders等[20]在進行大鼠腦缺血再灌注損傷實驗中發現，予以DEX可借助上調抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤一2基因（Bcl-2）與Mdm-2表達來抑制促凋亡蛋白Bax及p53表達，從而降低腦神經元凋亡程度以保護腦組織。由此可知，DEX能夠借助抗凋亡以實現腦保護作用。人體一旦出現缺血缺氧應激反應，將會導致數量較多的自由基被釋出而引發炎癥反應。DEX可通過抗氧化應激發揮腦保護作用[21]。

3.3 DEX對兒茶酚胺和興奮性神經遞質的影響腦缺血缺氧可導致組織及血中兒茶酚胺與興奮性毒性氨基酸濃度增加，并匯聚于細胞外液以影響神經元，導致其發生腫脹凋亡。相關研究顯示，DEX可借助提升抗凋亡蛋白BCl-2與Mdm-2表達阻礙兒茶酚胺釋出以控制其對大腦的損傷。DEX還能激活a2-AR，促使細胞內鈣離子含量減少而阻礙谷氨酸釋放含量減少。由此可知，DEX能夠借助對神經遞質水平的調節以發揮腦保護效果。

3.4 DEX對細胞炎性因子及各種信號通路的影響腦缺血再灌注后引起多種炎性因子釋放并造成神經細胞功能缺失，發生腦功能障礙。研究證實，創傷性顱腦損傷引起神經炎癥，炎癥因子的過高表達可導致血腦屏障通透性改變、腦部微循環紊亂、腦水腫，甚至神經元壞死等，促進繼發性顱腦損傷[22.23]。DEX因其獨特的藥理特性已成為臨床麻醉輔助藥物的首選。DEX通過激活PI3K/AK、細胞外信號調節激酶l/2（ERKl/2）、CSK-3H通路和抑制下游的CSK-3b B的磷酸化發揮腦保護作用[24]。DEX既可降低麻醉藥的應用量，還能促進患者血流動力學波動更小而發揮保護大腦的功效。但由于該藥對大腦保護所需的用藥量、臨床使用手段以及用藥機制等目前尚未完全明確，還需深入研究以揭示其對腦保護的效應。

3.5 DEX對基因表達的影響腦缺血缺氧可以引起缺血后長時程增強（i-LTP）.臨床予以患者DEX可對患者突觸前膜去甲腎上腺素與谷氨酸的產生起抑制作用并弱化i-LTP，同時還能使突觸后膜超極化而抑制B受體及其下游的cAMP/PKA途徑，降低N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活。DEX可通過干擾基因表達發揮腦保護作用。蔡葉等[25]在對沙鼠的實驗研究中發現DEX可使沙鼠海馬區缺血后的基因表達改變，能阻滯沙鼠海馬區立早基因c-fos和熱休克蛋白70mRNA的表達，提升立早基因NGFI-AmRNA表達，而對iun-BmRNA基因表達不造成影響，從而降低沙鼠腦梗死面積以起到腦保護作用。

4討論

DEX主要用于中重癥監護治療階段氣管插管與應用呼吸機患者的鎮靜，作為麻醉輔助藥而被廣泛應用于臨床?；颊呗樽砬皯肈EX可降低麻醉與阿片類藥物的劑量，同時還能有效穩定氣管插管期間血流動力學情況，讓患者更耐受，能對大腦的損傷降至最低。腦保護效應DEX主要借助阻礙交感神經興奮與調節兒茶酚胺釋放、調節中樞谷氨酸鹽釋放與阻滯細胞凋亡與釋放炎癥因子、抗氧化應激與調節基因表達等途徑來實現。但DEX腦保護效應的用量、應用方式方法、確切的信號通路以及作用機制等目前尚未完全明確，還需深入研究以闡明其對腦的保護的效應。

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[收稿日期：2020-01-14]

作者單位：530021廣西壯族自治區生殖醫院麻醉科