系統性硬化癥肺纖維化TGF-β、Wnt信號通路的作用及研究進展

薛依蕓 趙蔭環

【關鍵詞】 系統性硬化癥;TGF-β;Wnt;肺纖維化;發病機制

中圖分類號：R593.2 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.11.012

系統性硬化癥（Systemic sclerosis， SSc）是一種以皮膚和器官纖維化為主要特點的全身性慢性自身免疫疾病，肺臟是本病最常見的受累器官，若累及多表現為彌散性肺泡炎和肺泡結構紊亂，其病理機制在于細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）過度沉積而造成肺實質的破壞，且一旦累及，將會呈進行性發展，治療反應不良，預后較差，是嚴重影響患者生活質量的主要因素，甚至疾病后期嚴重的雙肺纖維化及呼吸衰竭是導致SSc患者死亡的重要原因之一。系統性硬化癥肺纖維化的發病機制復雜多樣，至今尚不明確，可能與免疫炎癥、肺毛細血管內皮受損、細胞因子失調等多種因素有關[1]，目前多致力于從參與其中的關鍵細胞及相關信號通路等角度研究，如肺泡上皮細胞（Alveolar epithelial cells，AECs）、巨噬細胞（Macrophages），以及轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt信號通路等，這些因素共同參與了成纖維細胞的增殖和向成肌纖維細胞的轉分化，從而調控ECM的大量生成和沉積，最終導致肺纖維化。

1 TGF-β信號通路在SSc肺纖維化中的作用

在大多數細胞中，TGF-β首先結合Ⅱ型TGF-β受體（TGF-βRⅡ），隨后招募并磷酸化TGF-βRⅠ，啟動下游Smad蛋白介導的信號轉導;在Smad4的促進作用下，活化的TGF-βRⅠ磷酸化細胞質中的Smad2和Smad3轉錄因子，形成異聚復合物并進入細胞核，進而參與各種生理病理過程。TGF-β信號通路是纖維化的關鍵通路，參與調控多種疾病所導致的不同器官組織的纖維化。

1.1 TGF-β調控肺泡上皮細胞的增殖、轉化和凋亡

AECs分為Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞（AECⅠ、AECⅡ），肺泡結構受損后，AECⅠ能夠進行自我修復，同時AECⅡ也能夠通過增殖和分化為AECⅠ來參與修復損傷的肺泡結構;然而，當損傷長期存在、反復發生時，將會異常激活AECs的修復功能，而這種異常修復正是SSc肺纖維化的關鍵觸發因素。此時，AECs喪失了正常再生的能力，因此AECⅠ不斷凋亡，AECⅡ向AECⅠ增殖和分化的能力也顯著下降，反而以不規則排列的方式增生增殖，覆蓋裸露的基底膜部位。在這個過程中，AECs產生并釋放出大量的細胞因子[2]，如TGF-β、胰島素樣生長因子-2（Insulin-like growth factor-2，IGF-2）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）等，它們的過度表達直接或間接刺激成纖維細胞與成肌纖維細胞的活化、增殖和遷移[3]，這兩種細胞的大量聚集能夠合成并分泌大量ECM，沉積于肺間質，這是肺纖維化病灶形成的重要因素;而反過來TGF-β信號通路也能夠促進上皮細胞的凋亡和永久損傷，并阻止隨后的再上皮化，引起膠原、纖維蛋白等過度分泌，加速ECM沉積。

此外，AECⅡ還能夠通過上皮-間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）促進ECM的生成，從而促進肺纖維化，其過程受多方面調控，而TGF-β被認為是EMT的有效誘導劑，通過Smad依賴性或非Smad依賴性途徑介導EMT可以顯著增加成纖維細胞的數量。大多數TGF-β靶基因受Smad3依賴性轉錄調控，實驗發現敲除TGF-βRⅡ和Smad3基因的缺陷小鼠，其上皮細胞不能誘導EMT[4]，可保護小鼠免受博來霉素誘導的肺纖維化[5];而來自Smad2敲除小鼠的肝細胞在TGF-β缺乏的情況下自發轉變為間充質表型，也就是說Smad2可能起維持上皮表型的作用[6]。

1.2 TGF-β1促進M2巨噬細胞極化

肺泡巨噬細胞是肺纖維化過程中的關鍵調節細胞，主要存在于肺泡腔內。按照巨噬細胞的激活方式，可分為經典激活的巨噬細胞（Classically activated macrophages，CAM/M1）和非經典激活的巨噬細胞（Alternatively activated macrophages，AAM/M2），M1、M2發揮著不同的功能，M1能產生更多的促炎反應和促纖維化細胞因子來參與促炎癥反應和抗組織修復，多數學者傾向于纖維化過程中是M1向M2極化，通過各種途徑激活免疫系統，刺激并釋放TGF-β、白介素-12（Interleukin-12，IL-12）、IL-23、基質金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinases-2，MMP-2）、血小板衍生因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、IGF-1等[7]，從而促進成纖維細胞活化為成肌纖維細胞，同時產生大量ECM[8]，并且已有研究發現從SSc患者身上采集的樣本中能夠檢測到這些因子表達升高[9]。另有學者發現，TGF-β1促進了促纖維化表型M2的極化，使之產生更多的TGF-β1和MMPs[10]，能夠通過活化成纖維細胞來介導其向成肌纖維細胞轉化[11]。而受損AECs釋放的TGF-β也可刺激巨噬細胞的聚集和活化，引起循環中的成纖維細胞遷移、過度增殖，同時促進成纖維細胞、巨噬細胞等合成促炎細胞因子和成纖維細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-13、PDGF等[12]，并刺激成纖維細胞向成肌纖維細胞轉化，或直接攝取膠原蛋白來參與ECM的過量產生，從而促進肺纖維化。

此外，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）的效應B細胞（GM-CSF-producing effector B cells，GM-B effs）能夠誘導細胞增殖，增強纖維化，而研究發現TGF-β能夠增強IL-4和IL-13介導的GM-B effs誘導[13]，從而參與SSc肺纖維化過程。

1.3 TGF-β信號通路調控成肌纖維細胞的產生

TGF-β/Smad3信號通路是目前較明確的成纖維細胞轉分化為成肌纖維細胞的主要途徑[14]，參與了包括肺、心、肝等多個臟器的纖維化。成肌纖維細胞是在肺纖維病灶中產生ECM的主要細胞類型，它的特征性表達α-平滑肌肌動蛋白（α smooth muscle actin，α-SMA）能夠產生具有收縮功能的Ⅰ、Ⅲ型膠原（Collagen-Ⅰ/Ⅲ）[15]。α-SMA在肺纖維化患者肺部的表達程度已被證明與患者存活率呈負相關[16]，也就是說成肌纖維細胞的數量決定著纖維化的進程。在正常的肺間質中，成肌纖維細胞的數量極少，主要是作為支撐肺部生理解剖結構的間質細胞，而在肺纖維化的活動期，成肌纖維細胞的數量在短時間內大大增加，其中，一部分來自成肌纖維細胞募集與活化[17]，一部分來自其他譜系細胞群的轉分化，包括EMT、成纖維細胞轉化等。經過許多實驗驗證，內皮細胞受損能調控凝血酶和內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的釋放，它們不僅能夠直接作用于成纖維細胞，還能刺激TGF-β的產生[18]來參與肺纖維化過程。

1.4 TGF-β是ECM產生的核心因子

ECM是一種動態結構，可通過不同程度組織分化合成、沉積、降解和再吸收進行微調[19]，其成分的合成和降解之間需要動態平衡，過量ECM造成異常組織重塑是永久性肺功能失常的結構基礎。在肺中，結締組織細胞如成纖維細胞、平滑肌細胞等是分泌ECM以及酶和蛋白質抑制劑的主要來源。ECM的產生與TGF-β信號通路密切相關，TGF-β是肺纖維化形成過程中膠原蛋白生成的核心因子，能夠通過影響Smad蛋白活化的過程來促進導致膠原蛋白、纖連蛋白（Fn）、整聯蛋白等臨時基質的合成，同時減少ECM降解酶的產生，包括膠原酶、肝素酶和溶血素，并增加抑制ECM降解酶的生成，包括Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑和金屬蛋白酶組織抑制劑[20]，從而刺激ECM的沉積并防止其降解，導致肺泡間隔增厚，肺泡結構紊亂，最終造成肺纖維化而致肺功能受損。

2 Wnt信號通路在SSc肺纖維化中的作用

Wnt信號通路有經典途徑和非經典途徑，經典Wnt信號通路，即Wnt/β-catenin途徑，是一個高度保守的細胞信號傳導系統，在胚胎發育、維持器官和組織穩態方面至關重要，與器官纖維化密切相關。Wnt蛋白與細胞表面的受體Fzd蛋白結合，并借助LRP5/6蛋白磷酸化激活細胞內的蓬亂蛋白（Dsh），由CK1、糖原合成酶激酶（GSK）-3β、APC、axin組成的復合物被破壞，導致β-catenin無法磷酸化，不能被泛素-蛋白體系降解而在細胞質內積累，并進入細胞核，與轉錄因子TCF/LEF結合，募集cAMP反應元件結合蛋白（cAMP-response element-binding protein，CREB）、CBP、p300形成復合體，這種轉錄活性復合體可以調控靶基因的表達，調節細胞的生長。Wnt信號通路也參與了多種器官的纖維化，能夠增強并延長纖維化。

2.1 誘導AECs增殖、分化和凋亡

在肺纖維化標本中，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（Quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）方法發現Wnt1、Wnt7b、Wnt10b，Fz2、Fz3，β-catenin及GSK-3β的表達集中在肺泡及支氣管上皮細胞[21]，這意味著Wnt/β-catenin信號通路在肺纖維化中異常激活。一方面，Wnt/β-catenin信號通路可顯著激活ACEⅡ并誘導肺泡上皮細胞增殖;另一方面，通過Wnt/β-catenin信號通路的激活可以誘導肺泡上皮細胞的EMT，從而增加成肌纖維細胞的數量。在此過程中，當Smad2/3磷酸化，可致GSK-3β失活，使β-catenin積累、Wnt信號通路被激活，此時在IGF-2的輔助指導下，β-catenins從細胞表面到細胞核的重新分布，促進E-鈣黏附蛋白（E-cadherin）的細胞內降解[22]，介導細胞骨架的重組，激活EMT，并有可能導致自分泌TGF-β信號的激活，有助于維持間充質表型，進一步向成纖維細胞轉化，增強ECM沉積，促進纖維化。LEF1是Wnt/β-catenin信號傳導的下游靶標，在EMT期間，能夠在不依賴β-catenin的Smad依賴性過程中被TGF-β3激活[23]，在穩定的核β-catenin存在下，LEF1的異位表達也可以直接誘導EMT[24]。

2.2 誘導LR-MSCs的分化

Wnt肺間質干細胞（Lung resident mesenchymalstem cells，LR-MSCs）會聚集在受損部位，并在微環境的影響下，具有分別向肺泡上皮細胞和成纖維細胞分化的潛能。β-catenin誘導的基因調節MSC的增殖、分化、遷移、存活，并可以通過激活Wnt信號通路來誘導LR-MSCs分化為成纖維細胞或成肌纖維細胞;而抑制Wnt信號通路則促使LR-MSCs分化為肺泡上皮細胞，幫助修復受損的肺上皮細胞，減輕肺纖維化[25]。

2.3 促進成纖維細胞轉分化

研究表明[26]，將Wnt1和人皮膚成纖維細胞共同孵育可以顯著增加成纖維細胞的α-SMA mRNA和蛋白表達，并刺激Ⅱ型膠原的釋放，這證明Wnt1能誘導靜止的成纖維細胞轉化為成肌纖維細胞，刺激膠原釋放。同時，用Wnt10b轉染正常的成纖維細胞可導致非依賴TGF-β上調的纖維化基因表達。還有動物實驗顯示[27]，Wnt10b轉基因小鼠表現出皮膚纖維化、進行性皮下脂肪減少、膠原蛋白堆積、成纖維細胞活化、成肌纖維細胞聚集等，皮膚成纖維細胞中持續存在Wnt/β-catenin信號和高表達的α-SMA，進一步證實了Wnt/β-catenin信號誘導成纖維細胞轉分化的能力。

3 TGF-β、Wnt信號通路的其他共同作用對SSc肺纖維化的影響

有研究發現，TGF-β信號通過Wnt/β-catenin信號通路激活了上皮細胞和間質細胞，而β-catenin通過激活TGF-β信號通路促進成纖維細胞活化和EMT的發生[28]，兩者相互影響，共同調控肺纖維化。

3.1 通過激活CREB促進肺纖維化

CREB與細胞的凋亡密切相關[29]，而TGF-β、Wnt信號通路之間存在交叉串擾，能夠通過轉錄共激活CREB-結合蛋白CBP發揮作用[30]，調節EMT，同時影響細胞凋亡，促進纖維化。

3.2 通路通過調控MMPs加重肺纖維化

在肺纖維化患者的肺活檢組織標本中，細胞核內β-catenin、Wnt途徑靶基因產物細胞周期蛋白D1（CyclinD1）和MMP等高表達[31]，而MMPs是Wnt的靶基因。正常肺組織中僅有少量MMP-9，而肺纖維化患者的肺泡上皮細胞、中性粒細胞中都能檢測到MMP-9表達[32];在肺纖維化動物模型中，同樣發現MMP-9基因和蛋白的表達，且比正常情況下的表達增加。MMPs是調節ECM降解最重要的蛋白酶類之一，幾乎能降解所有ECM成分，能夠對ECM的平衡進行調節[33]。一方面，在肺纖維化中，過度產生的MMP-2能夠通過分解膠原蛋白等成分，使肺基質成分降解，引起肺基膜結構損傷，破壞肺泡壁結構的完整性，從而使成纖維細胞遷移至肺泡腔，造成肺泡腔內纖維化[34]。而另一方面，當TGF-β1通過Smad7信號通路抑制MMP-9的表達，則減弱了MMPs降解ECM的能力，因此膠原、纖維蛋白等ECM主要成分沉積增多，肺組織結構重建，而發生肺纖維化[35]。當MMPs出現異常，如通過Wnt信號通路過度激活或通過TGF-β信號通路過度抑制，都會打破ECM的平衡。反之，通過TGF-β、Wnt信號通路來調控MMPs表達的平衡，可能是治療SSc肺纖維化的潛在靶點。

3.3 通過Twist促進纖維化

Twist1作為TGF-β1信號途徑的下游信號因子，其異位表達能夠下調上皮細胞標志物如E-cadherin，并上調間質細胞標志物表達水平如N-cadherin來促進EMT[36]，因此可以推測TGF-β1能夠通過轉錄激活Twist1的表達來誘導EMT的產生，以此促進肺中成纖維細胞的產生[37]。此外，有研究發現Twist蛋白的陽性率與β-catenin的異常表達呈正相關[38]，E-cadherin表達下降能夠使細胞內游離的β-catenin增加，而β-catenin是EMT發生的另一標志性分子，因此Twist的異常表達可能也會直接影響到Wnt信號通路，也就是說Wnt信號通路可能以此參與EMT發生來起到促纖維化的功能。

4 小結

系統性硬化癥的發病原因和病理機制尚未明確，目前臨床治療主要在于調節免疫、抗纖維化和擴血管，仍缺乏非常有效的藥物，近幾年針對信號通路調控失常的研究越來越多，其中TGF-β已被發現是纖維化過程中的主要調節器，但由于TGF-β同時具有促進轉移和抑制生長的作用，因此靶向TGF-β的單藥治療并不是最優的選擇，且在相關研究中也顯示，靶向TGF-β的單藥并不能達到預期的療效。與此同時，越來越多的信號通路也被發現能夠參與調控纖維化，如Wnt、TLR-4、IL、PDGFR-β等。其中，Wnt信號通路與纖維化關系密切，它能夠與TGF-β信號通路相互影響，共同作用，通過產生并釋放大量的細胞因子如IL-6、PDGF、IGF-2、結締組織生長因子（Connective tissue growth factor，CTGF）等，參與調控肺泡上皮細胞的增殖、分化和凋亡，影響巨噬細胞的極化，以及調控MMPs和誘導Twist等生理病理過程，從而刺激成纖維細胞活化并向成肌纖維細胞轉化，促進ECM的沉積，激發并增強纖維化，最終損害正常肺功能。因此，針對系統性硬化癥肺纖維化中TGF-β和Wnt通路的深入研究，考慮不同通路的聯合靶向用藥，有助于發現新的潛在的治療靶點。

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（收稿日期：2020-08-24 修回日期：2020-09-28）

（編輯：王琳葵 潘明志）