類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與幾種人體自身因素相關(guān)性的研究進(jìn)展

王亞慧，莫漢有

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西壯族自治區(qū) 桂林)

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)多年并無明確的致病機(jī)制，常以雙側(cè)慢性手足小關(guān)節(jié)、多關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)，病情進(jìn)展往往呈現(xiàn)對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎，以炎性滑膜炎為主病理變化，通常會(huì)累及周圍肌肉、結(jié)締組織，也會(huì)引起血管病變，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累，若不及時(shí)治療最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失、甚至導(dǎo)致終身殘疾，給患者自身及其家庭帶來嚴(yán)重不便和經(jīng)濟(jì)損失。目前臨床上常以抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti citrullinatedproteinantibody，抗CCP 抗體) 陽性及血清類風(fēng)濕因子陽性為診斷RA 的主要生物檢測標(biāo)記物。RA的發(fā)生發(fā)展、治療及其預(yù)后與機(jī)體本身的多種因素有關(guān)，具有很強(qiáng)的個(gè)體差異性。了解這些因素如何影響RA 發(fā)生發(fā)展的機(jī)制過程及與RA 的相關(guān)性，有助于臨床上對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療早緩解，盡可能的減少并發(fā)癥發(fā)生、延緩RA 的發(fā)生發(fā)展、提高病人生活質(zhì)量。

1 人類主要組織相容性抗原( human leukocyte antigen，HLA)與RA

人類第6 號染色體是HLA 的主要位點(diǎn)，作為與RA 有關(guān)的遺傳易感因素它出現(xiàn)的時(shí)間較早些，是由器官移植為研究起始源的。HLA 分為內(nèi)源性抗原遞呈分子HLAI 和外源性抗原遞呈分子HLAⅡ，其中HLAⅡ由α 重鏈和β 輕鏈編碼，β 輕鏈在HLAⅡ抗原多態(tài)性的表達(dá)中起決定性作用。除此之外，HLAⅡ在肽結(jié)合結(jié)構(gòu)相似性序列凹槽中存在“共有表位”SE，SE 的存在與抗CCP 抗體陽性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和更高水平的自身抗體具有相關(guān)性。研究[1]顯示HLAⅡ中以HLADRB1 易感性最為明顯，但存在種族差異，其中亞裔人群主要以 ×0405 和 ×0901 為主。有研究[2]表明人類 HLA-DRB1易感表位可能與識(shí)別瓜氨酸化的自體蛋白的肽段有關(guān)，HLA參與RA 發(fā)生發(fā)展的免疫反應(yīng)，其主要機(jī)制是通過活化T 淋巴細(xì)胞從而誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的活化并促進(jìn)多種炎性因子的合成與分泌，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)及多種免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生。總之，人體的遺傳易感性在RA 的發(fā)病機(jī)制中做扮演的角色為RA 的研究提供了新的思方向，同時(shí)給RA 的治療增添了新的希望。

2 S100 鈣結(jié)合蛋白 A4(S100 calcium- binding protein, S100A4)與RA

S100A4 為S100 家族的一份子，初期起源性研究大多在癌癥方面，分子量在10～12kD，與鈣調(diào)蛋白及其他EF 手型鈣離子結(jié)合蛋白具有高度同源性，其結(jié)構(gòu)是由同分異構(gòu)的兩個(gè)亞單位(α，β)組成的同型二聚體或異型二聚體，S100A4 有著與癌癥細(xì)胞相似的對周圍組織入侵及破環(huán)的能力，故可以侵犯破壞骨質(zhì)及軟骨結(jié)構(gòu)導(dǎo)致RA 患者骨關(guān)節(jié)的改變，加重RA患者病情，S100A4 被發(fā)現(xiàn)主要存在于RA 患者的滑膜組織中。研究[3]證實(shí)S100A4 可以刺激外周血單核細(xì)胞促進(jìn)炎性因子IL1-β、IL6、TNF-α 的分泌，從而誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，也可以通過與軟骨細(xì)胞中活化的NF-κB 結(jié)合，增加基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)相關(guān)的一系列蛋白的表達(dá)，降解細(xì)胞外基質(zhì)、破環(huán)關(guān)節(jié)骨質(zhì)和軟骨結(jié)構(gòu)從而參與RA 的致病機(jī)制。說明S100A4 有望對RA 的發(fā)生發(fā)展、預(yù)測疾病情況及治療找到新的突破口。Grigorian[4]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在蛋白激酶的結(jié)合下S100A4 能夠使p53 蛋白磷酸化減弱，增加其所控制的DNA 突變可能及RA 成纖維樣滑膜細(xì)胞(rheumatoid arthritis fibroblast- like synoviocytes，RAFLSs)的侵襲性生長，高度侵襲的RAFLSs 亦可致關(guān)節(jié)骨質(zhì)及軟骨結(jié)構(gòu)的損壞，加重RA 患者病情及殘疾可能。

3 鐘基因與RA

人體具有晝出夜伏的習(xí)慣，這是由我們的生物鐘決定的，基因決定表型，同樣RA 發(fā)生發(fā)展也受生物鐘基因的影響，最典型臨床表現(xiàn)是患者晨僵活動(dòng)后緩解，研究[5-6]證明這與一些RA 相關(guān)的細(xì)胞因子及人體激素晝夜?jié)舛茸兓嗦?lián)系。鐘基因可以隨著時(shí)間變化調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子合成及分泌的的表達(dá)量，若生物鐘紊亂會(huì)打破多種炎性因子的平衡狀態(tài)從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如風(fēng)濕免疫性疾病中的RA、骨關(guān)節(jié)炎(OA)及其他癌癥、內(nèi)分泌性疾病等。目前我們所知道的鐘基因的核心基因主要包括CLOCK、BMAL1、CRY 以及 PER，它們通過參與鐘基因的轉(zhuǎn)錄過程，調(diào)節(jié)鐘基因在人體內(nèi)的表達(dá)量從而影響人體多種炎癥因子的晝夜節(jié)律。就目前所知鐘基因的表達(dá)主要存在于RA 患者的滑膜組織中，通常會(huì)對免疫T 細(xì)胞、炎癥因子TNF-α、IL-6 的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，打破其晝夜節(jié)律的平衡狀態(tài)，從而引起機(jī)體免疫紊亂，參與RA 的致病及進(jìn)展機(jī)制。其中有研究[7]表明唯一確定與RA 有直接聯(lián)系的CRY缺失時(shí)能激活蛋激酶 A，誘導(dǎo)NF-κB 活化從而刺激炎性因子IL-6、TNF-α 的合成與分泌，再經(jīng)由NF-κB 信號通路參與RA 的發(fā)病機(jī)制。除此之外有研究[8]證實(shí)了RA 患者體內(nèi)的IL-6、TNF-α 可以反過來調(diào)控鐘基因中的CLOCK、PER1和 PER2，使其的 mRNA 的表達(dá)增強(qiáng)，此機(jī)制說明炎性因子也可以反向調(diào)節(jié)鐘基因的表達(dá)。

4 沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1 )與RA

SIRT1 是 Sirtuin 蛋白家族中的一種NAD^+依賴的組蛋白去乙酰化酶，它是由位于人體第10 號染色體的SIRT1 基因編碼，近幾年研究者致力于探究它與細(xì)胞衰老、凋亡相關(guān)性的同時(shí)也發(fā)現(xiàn)它存在于免疫器官脾臟、淋巴結(jié)及免疫細(xì)胞T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)，目前證實(shí)SIRT1 也參與免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究[9-10]表明SIRT1 在RA 患者體內(nèi)存在異樣表達(dá)，SIRT1 可以去酰化氨基端激酶(c-Jun)抑制 AP-1 信號通路、參與調(diào)節(jié)Bclf1 蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而抑制T 細(xì)胞的非正常活化及增殖，減少炎性因子的產(chǎn)生及釋放，緩解免疫失衡。近年有研究[11]顯示SIRT1 可以直接或通過P65 間接抑制對FXOP3的乙酰化，減少FXOP3 的表達(dá)量而達(dá)到減弱促進(jìn)T 細(xì)胞活化的作用。除此之外SIRT1 可以通過去乙酰化 p65 和 p300 抑制 NF-κB 信號通路、抑制AP-1 的轉(zhuǎn)錄，減少RA 致病炎癥因子的合成及釋放，降低血管翳生成的幾率，改善RA 的免疫炎癥反應(yīng)和病情進(jìn)展。最新研究[12]表明除上述之外，SIRT1還能夠通過調(diào)節(jié)腸道的乳酸桿菌，從而達(dá)到調(diào)控腸道菌群來平衡腸道炎癥的效果，這一途徑同時(shí)也改善了RA 患者的炎癥反應(yīng)。

5 RNA 類與RA

RNA 是人體遺傳基因表達(dá)過程中必不可少的一部分，其中已知環(huán)狀RNA(circRNA)、微小RNA(miRNA)以及長鏈非編碼RNA(lncRNAs) 均有參與RA 的發(fā)病機(jī)制，且主要發(fā)揮調(diào)控作用。首次發(fā)現(xiàn)circRNA 是在1976 年的仙臺(tái)病毒[13]，其主要是閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)式，較穩(wěn)定，于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中存在較多。研究表明[14]circRNA 對RA 的影響分為高表達(dá)和低表達(dá)，其中circRNA 中的ciRS-7 屬高表達(dá)一類，其相對表達(dá)量與血漿抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體水平呈正相關(guān)，而另一高表達(dá)的hsa_circ_0092285 可能參與與 PNKP 基因相關(guān)的RA 免疫炎癥反應(yīng)，并有望成為RA 新的生物標(biāo)記物。而circRNA 中下調(diào)的hsa_circ_0038644 因?yàn)榕cPRKCB 基因編碼相關(guān)，從而參與了淋巴B 細(xì)胞受體介導(dǎo)的核因子 κB 信號通路的激活來參與RA 一系列的免疫炎癥反應(yīng)[15-16]。miRNA 含有莖環(huán)結(jié)構(gòu)，最早在1993 年被發(fā)現(xiàn)存在于秀麗隱線蟲中，主要通過調(diào)控TLR信號途徑激活NF-κB/MAPK/IRF-3 信號通路從而誘發(fā)免疫相關(guān)的炎性因子的合成與釋放，參與RA 形成的免疫反應(yīng)及骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)RA 的發(fā)生。研究[17-18]顯示miRNA 中miR-155 既可以促進(jìn)炎性因子的釋放，又可以通過反向調(diào)控TLR/IL-1R 炎癥途徑活化而抑制TLR 下游 NF-κB 和 MAPK 的信號傳導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)，具有雙面性。

6 腸道菌群與RA

人體內(nèi)腸道菌群有著數(shù)10 萬億個(gè)細(xì)菌，他們相互制約維持平衡，當(dāng)腸道內(nèi)部環(huán)境發(fā)生改變導(dǎo)致腸道菌群失衡，從而有相應(yīng)的病理變化及炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。腸道菌群對RA 致病機(jī)制的影響主要由T 細(xì)胞中調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 ( regulatory T cell，Treg) 和輔助性 T 細(xì)胞( helper T cell，Th)[19]來決定，尤其是對TH17/Treg 軸的影響，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)會(huì)誘發(fā)TH17 細(xì)胞分泌大量炎性因子IL17，誘發(fā)炎癥反應(yīng)破環(huán)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)增加RA發(fā)生的可能性，也可以激活B 細(xì)胞合成分泌相應(yīng)抗體發(fā)生免疫反應(yīng)間接導(dǎo)致RA 的發(fā)生。據(jù)研究顯示腸道菌群的代謝產(chǎn)物也可以調(diào)節(jié)RA 患者的免疫功能，其中短鏈脂肪酸( short chain fatty acids，SCFAs)最為常見，而它參與RA 的免疫應(yīng)答主要是通過對中性粒細(xì)胞的聚集作用。有研究[20]表明在炎癥初期，SCFAs 經(jīng)由腸上皮細(xì)胞表面的 G 蛋白偶聯(lián)受體 41和43 傳遞相關(guān)信號給免疫細(xì)胞從而抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，也可激活另一細(xì)胞內(nèi)蛋白-1 通路，促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子合成與釋放，加強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致RA 的發(fā)生。

7 總結(jié)與展望

RA 發(fā)病機(jī)制的研究至今為止依舊需要不停的探索，但經(jīng)過先前研究者們的努力我們已經(jīng)了解多種與RA 相關(guān)的致病因素及其可能相關(guān)的免疫炎癥機(jī)制。有人體自身的基因、蛋白、腸道菌群及炎癥因子等，也有吸煙、生活環(huán)境、心理狀態(tài)等外界因素，它們都或強(qiáng)或弱的與RA 致病的免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，本文對HLA、S100A4、鐘基因、SIRT1、RNA、腸道菌群這幾種人體自身因素及其對RA 致病機(jī)制的影響進(jìn)行了綜述，對RA 今后的治療和預(yù)后提供了一定的啟示作用。RA 的致病因素非常復(fù)雜，只是現(xiàn)在對RA 的研究所得對于完全的了解RA 的發(fā)病及其進(jìn)展機(jī)制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，相信未來在研究者們不斷的努力下，總有一天我們可以完全清楚的探知RA發(fā)病的機(jī)制，突破其現(xiàn)有的治療方式，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療早預(yù)防，早日減緩RA 患者的病情，提高其生活質(zhì)量，降低致殘率。