血尿酸水平與2 型糖尿病及其慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

羅勝江，韋華

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色)

1 2 型糖尿病概述

2 型糖尿病(Type2 diabetesmellitus，T2 DM)臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。絕大多數(shù)由遺傳和環(huán)境因素引起，其病理生理機(jī)制可能由于胰島素分泌缺乏和胰島素抵抗，細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低， 并且由于周圍組織攝取葡萄糖減少而引起的代謝紊亂的臨床綜合[1]。隨著經(jīng)濟(jì)水平提高和城市化的快速發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式變化和老齡化嚴(yán)峻加劇等是糖尿病患病率高居不下的主要原因[2]。據(jù)IDF 調(diào)查數(shù)據(jù)分析，預(yù)計(jì)2030 年全球糖尿病患者將增加致5.52 億，而我國(guó)將超越1.14 億，90%以上為2 型糖尿病，患病率達(dá)11.6%[3]。當(dāng)T2 DM 患者出現(xiàn)IR 時(shí)，肝臟對(duì)葡萄糖輸出就會(huì)明顯減少，骨骼肌和外周組織對(duì)葡萄糖的攝取減低，從而導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性高血糖癥，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)引起大量的脂肪動(dòng)員會(huì)導(dǎo)致血脂代謝變化[4]。2 型糖尿病(T2DM)的發(fā)病通常是潛伏和沉默的，高血糖無(wú)癥狀期是最初出現(xiàn)并發(fā)癥的相對(duì)較高的原因[5]。由于糖尿病病人的高血糖癥，人體的過(guò)氧化和糖基化反應(yīng)增加，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，可誘發(fā)機(jī)體多個(gè)器官和功能慢性損傷；目標(biāo)器官包括心臟、腦、腎臟及視網(wǎng)膜，根據(jù)損害血管大小不同分為微血管和大血管；微血管靶器官以視網(wǎng)膜和腎臟最常見(jiàn)；而大動(dòng)脈以頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及外周血管最常見(jiàn)，目前糖尿病足是糖尿病患者晚期外周組織損害最嚴(yán)重、易感染、預(yù)后差，治療費(fèi)用高，這使糖尿病病人住院率、下肢截肢率以及死亡增加的主要原因[6,7]。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年約有150-500 萬(wàn)患者死于糖尿病患者，尤其是慢性并發(fā)癥，這大大增加了疾病負(fù)擔(dān)以及醫(yī)療費(fèi)用，高死亡和高殘疾使病人、家庭和社會(huì)造成了極大的危害，是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 尿酸

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。保護(hù)紅細(xì)胞膜和清除氧自由基不被脂質(zhì)氧化是它的主要作用[8]。最新文獻(xiàn)報(bào)道血清尿酸異常改變可增加慢性腎臟病( CKD)、心血管疾病和2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，患病率顯著升高[9]。一項(xiàng)社區(qū)橫斷面數(shù)據(jù)研究表明高尿酸血癥患病率估計(jì)在2.3～17.6%之間，平均為5%，與尿酸水平正常組對(duì)比，高尿酸組的急性心肌梗死患者的死亡率增加了3.7 倍[10]，這提示血清尿酸參與心臟疾病的發(fā)展，可能增加其風(fēng)險(xiǎn)。高尿酸血癥與地理及人群分布特點(diǎn)有關(guān)，患病率也大有不同，國(guó)外一項(xiàng)4330 萬(wàn)人群流行病學(xué)調(diào)查估計(jì)21.4%符合高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)[11]；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)橫斷面數(shù)據(jù)分析我國(guó)的患病率為8.4%，高尿酸血癥合并癥患病率為13.3%[12]。另外，HUA 的患病率與經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展和地域分布有一定關(guān)系，發(fā)達(dá)國(guó)家相對(duì)處于較高水平。在正常人群中的SUA 水平升高早期臨床體征不明顯， 易被忽視，但通過(guò)臨床檢查發(fā)現(xiàn)在高血壓病、糖尿病、冠心病和腦血管意外患者中均有異常改變，因此，及早監(jiān)測(cè)和給予防控HUA 高危患者，可延緩合并癥的進(jìn)展。

3 尿酸與2 型糖尿病的可能機(jī)制

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血清尿酸水平異常改變與糖尿病代謝指標(biāo)和慢性并發(fā)癥相關(guān)，可能會(huì)增加2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是否存在明確致病因素仍有不同觀點(diǎn)。

3.1 與血糖關(guān)系

相關(guān)研究表明隨血清尿酸水平升高，糖尿病患者的血糖波動(dòng)越明顯，可能是HUA 可抑制葡萄糖代謝途徑，降低組織細(xì)胞對(duì)血糖利用敏感性和減少胰島素分泌，干擾葡萄糖代謝，從而引起高血糖。一項(xiàng)國(guó)外甘油三酯-葡萄糖指數(shù)評(píng)估高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)的有效性的研究中表明尿酸可能會(huì)影響血糖水平，其機(jī)制可能是干擾葡萄糖代謝[13]。張麗坤等[14]對(duì)3747位健康體檢者的數(shù)據(jù)回顧性分析表明，血糖水平與血清尿酸水平呈正相關(guān)，是糖尿病的重要危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一；另一項(xiàng)橫斷面研究通過(guò)監(jiān)測(cè)T2DM 患者血糖與血尿酸情況，結(jié)果尿酸水平均較高[15]。因此，在控制血糖的同時(shí)應(yīng)重視對(duì)尿酸水平的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)給予干預(yù)。

3.2 與胰島素抵抗可能機(jī)制

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道胰島素抵抗(IR)與血清尿酸水平升高有密切關(guān)系[16]。當(dāng)糖尿病患者血糖明顯升高，機(jī)體就開(kāi)始出現(xiàn)IR，長(zhǎng)期高血糖使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，加速代謝紊亂產(chǎn)生，從而尿酸水平也相應(yīng)增高，已有文獻(xiàn)證明HUA 和IR 之間存在正相關(guān)[17]，作用機(jī)制可能是互相影響的。在細(xì)胞外環(huán)境中，尿酸作為抗氧化劑，有清除活性氧(ROS)和羥基(OH)自由基作用，輔酶因子BH4 是多種酶的合成物質(zhì)，參與一氧化氮合酶產(chǎn)生硝酸鹽(NO)，有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞作用，當(dāng)BH4 缺乏時(shí)一氧化氮合酶解偶聯(lián)增加，干擾NO 產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，機(jī)制可能ROS 和ONOO 反應(yīng)后超氧陰離子(O2- )與硝酸鹽(NO)結(jié)合而降低硝酸鹽(NO)的生物利用度是主要原因[18]； 而較低的硝酸鹽( NO)水平會(huì)降低組織中胰島素的吸收，減少GLUT4 在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)，使胰島素敏感性降低而分泌減少，機(jī)體血糖不穩(wěn)定和外周組織利用葡萄糖障礙，誘導(dǎo)胰島素抵抗產(chǎn)生；另外尿酸含量高或超氧化物歧化反應(yīng)活性氧(ROS)分泌抑制，干擾胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，產(chǎn)生炎癥狀態(tài)，減少血糖攝取和代謝，降低胰島素反應(yīng)性，減少分泌[19]。研究表明UA 也可以通過(guò)影響NADPH 氧化酶活性，誘導(dǎo)ROS 的產(chǎn)生，通過(guò)氧化應(yīng)激來(lái)干擾葡萄糖代謝和胰島素耐量[20]。尿酸具有磷酸化作用，可通過(guò)抑制胰島素受體底物(IRS1，Ser307)和Akt(Ser473)通路，干擾糖代謝，間接誘導(dǎo)IR 產(chǎn)生[21]。相關(guān)研究表明血清中尿酸濃度的升高可能通過(guò)將硝酸鹽(NO)轉(zhuǎn)化為6-氨基尿嘧啶而導(dǎo)致硝酸鹽(NO)失活，硝酸鹽(NO)水平濃度低下會(huì)降低組織中胰島素的吸收，反之，高胰島素對(duì)腎小管功能異常使血清尿酸的清除降低，導(dǎo)致高尿酸血癥[22]。Krishnan 等在患有高尿酸血癥的患者和非高尿酸血癥者進(jìn)行15 年的隨訪對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加1.36 倍。近相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血清尿酸水平升高是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，并預(yù)測(cè)T2DM 風(fēng)險(xiǎn)增加17%[23]。此外，在一項(xiàng)動(dòng)物老鼠實(shí)驗(yàn)中，Baldwin 等數(shù)據(jù)表明予促進(jìn)小鼠的尿酸排泄可以降低IR，因此，前期給予有效地治療高尿酸血癥和共存的IR 可能會(huì)降低疾病的進(jìn)展和慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

4 與T2DM 慢性并發(fā)癥可能機(jī)制

4.1 與大血管病變

血管病變是糖尿病患者病情進(jìn)展最常受累器官損害。隨著患病的血管動(dòng)脈粥樣硬化的加重，病情惡化，并發(fā)腦梗死和冠心病的發(fā)生率顯著增加，這是造成晚期死亡的主要原因。根據(jù)先前研究證實(shí)尿酸與平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、血管一氧化氮活性和氧化應(yīng)激有關(guān)，這些都是大血管病變病理生理的關(guān)鍵機(jī)制。最近對(duì)29 項(xiàng)前瞻性分析CAC 發(fā)病率和死亡率與血清尿酸水平升高呈正相關(guān)[24]；另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中結(jié)果表明冠心病(高尿酸血癥組)發(fā)生率大于正常組(71.5 vs66.6，P=0.002)，血尿酸水平隨病變血管數(shù)目的增加而顯著升高[25]；Zhang 等[26]在7.5 年的中位隨訪期間，多變量分析表明，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與高尿酸血癥相關(guān)(OR=1.3395可信區(qū)間1.15 至 1.53 P＜0.001)，這可能與尿酸促氧化及炎癥反應(yīng)機(jī)制相關(guān)。嚴(yán)等[27]尿酸與糖尿病大血管病變的因果關(guān)系孟德?tīng)栯S機(jī)數(shù)據(jù)表明血清尿酸水平與大血管病變相關(guān)(OR=1.068， P=0.0349； OR = 1.122，P=0.0158)，隨 著 尿酸水平升高，病變血管數(shù)量也相應(yīng)增加。在平均隨訪時(shí)間為4.6～6.1 年的回顧性分析血清尿酸每上升1mg/dL，CAC 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加31% (95 CI：1.15～1.49)，結(jié)論血尿酸升高可增加CAC 風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道SUA 水平的升高冠心病、心力衰竭和再入院的風(fēng)險(xiǎn)也增加[28]。

4.2 與糖尿病腎病可能機(jī)制

隨著T2DM 病程的進(jìn)展，腎臟相應(yīng)出現(xiàn)以蛋白尿、管型尿、肌酐清除率下降等損傷的表現(xiàn)，是導(dǎo)致晚期慢性腎衰竭主要因素[29]。已有文獻(xiàn)報(bào)道血尿酸升高可加速腎功能損害，與2 型糖尿病腎病(T2DN)發(fā)生發(fā)展相關(guān)，主要機(jī)制可能是長(zhǎng)期高尿酸、高血糖癥雙重作用下易致腎臟損害，表現(xiàn)為腎小球肥大或硬化壞死，這已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被證實(shí)[30]。同時(shí)，在T2DM模型的數(shù)據(jù)表示，HUA 可導(dǎo)致T2DM 模型小鼠腎小管間質(zhì)損害， 通過(guò)別嘌呤醇治療降低尿酸，可減輕腎小管間質(zhì)損害，原因可能與UA 引起的腎臟炎癥反應(yīng)過(guò)程阻滯有關(guān)。Chang 等[31]將2367 例隨訪3 年以上(平均4.6 分)的2 型糖尿病患者按CKD 分期分為穩(wěn)定( 47.9%)、進(jìn)展(20.6%) 或消退(31.5%)，多變量Cox 回歸分析用于確定與CKD 分期改變相關(guān)的獨(dú)立因素，在基準(zhǔn)線上進(jìn)展組最高(6.9±1.8 mg/dL)，消退組最低(5.4±1.5 mg/dL)，當(dāng)SUA＞6.3mg/dL 是 CKD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kocak 等[32]研究表示DN 組血清尿酸水平均高于正常組(DN 組UA6.31.82mg/dl，非腎病組UA4.851.92mg/dl)(P＜0.001)，微量白蛋白尿與尿酸呈正相關(guān)(r=0.238)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。已有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)尿檢血清β-2 微球蛋白和晨尿ACr，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎小球和腎小管病變的發(fā)生，及時(shí)控制DN 的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義[33]。影響DN 發(fā)生和發(fā)展的因素很多，包括多種混雜因素，但研究表明早期預(yù)防和控制尿酸水平，能延緩腎功能衰竭的進(jìn)展。

4.3 與視網(wǎng)膜病變

眼底視網(wǎng)膜損傷是糖尿病患者視力下降和失明常見(jiàn)原因，隨著糖尿病病程的進(jìn)展，DR 的發(fā)病率也相應(yīng)增加。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道血清尿酸與視網(wǎng)膜病變兩者間緊密相關(guān)[34]。國(guó)外一項(xiàng)尿酸水平和DR 相關(guān)性數(shù)據(jù)分析，結(jié)果對(duì)照組玻璃體中非病理性濃度的UA 水平為(239.1±142.80)μM，而DR 組玻璃體中的UA 水平高于核化閾值(473.3±235.2μM)，且顯著高于對(duì)照組( P＜0.01；n=9)，與非糖尿病對(duì)照供者相比，糖尿病死后供者視網(wǎng)膜裂解產(chǎn)物的表達(dá)顯著上調(diào)(P＜0.01；n=6)，證實(shí)SUA 在視網(wǎng)膜有促炎癥的作用，并建議無(wú)癥狀高尿酸血癥應(yīng)被視為DR 的誘發(fā)和進(jìn)展的高危因子[35]。馬翠等[36]在尿酸水平與老年DR 數(shù)據(jù)研究分析，血清尿酸水平與糖尿病病程、HbA1c 和DR 病變率均高于對(duì)照(t 分別=-2.31、2.78，χ2=7.76，P 均＜0.05)，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血尿酸有一定聯(lián)系，尿酸可視為致病因素；Xiao 等[37]552 例T2DM 患者分兩組，通過(guò)影像學(xué)對(duì)比眼底視網(wǎng)膜病變情況，發(fā)現(xiàn)DR 合并HUA 病變率均高于正常組(P＜0.05)。因此，早期預(yù)防和監(jiān)測(cè)尿酸水平和眼底檢查可能會(huì)延遲DR 的發(fā)生。

4.4 與糖尿病足可能機(jī)制

文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)30%的2 型糖尿病病人患有糖尿病周圍神經(jīng)病(DPN)，這可能導(dǎo)致感覺(jué)減退、活動(dòng)能力下降和殘疾增加原因，而糖尿病足是最嚴(yán)重的并發(fā)癥[38]。多項(xiàng) Meta 數(shù)據(jù)表明，2 型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變與血清尿酸水平升高密切聯(lián)系( RR=1.95，95 CI1.23～3.11，P=0.005)，SUA 水平升高可促進(jìn)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[39]。因此，早期控制尿酸水平可降低DPN 的發(fā)生。

4.5 與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的增加與SUA 水平的升高有關(guān)。可能的機(jī)制尿酸使血管內(nèi)皮炎癥損傷，加速平滑肌細(xì)胞增生，這會(huì)引起內(nèi)膜炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化。譚等[40]53例糖尿病合并高尿酸血癥分析頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度較正常組明顯升高，血尿酸可作為機(jī)體早期監(jiān)測(cè)動(dòng)脈硬化的指標(biāo)之一。

4.6 高尿酸血癥其他

臨床數(shù)據(jù)表明血液中的尿酸也與腦血管意外、骨骼代謝和甲狀腺功能異常相關(guān)。鄒等[41]數(shù)據(jù)表示2 型糖尿病合并腦卒中病情嚴(yán)重程度與SUA 呈正相關(guān)(r=0.535，P=0.000)，是病情進(jìn)展的高危因素；國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)18731 健康門診體檢者回顧性研究分析結(jié)果顯示血清促甲狀腺激素(TSH)異常與HUA患病率獨(dú)立相關(guān)(OR=2.834，95 Cl1.4455.556)[42]，但病理機(jī)制尚未明確，建議2DM 患者早期行甲狀腺功能篩查，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及早干預(yù)。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，尿酸可通過(guò)多種代謝途徑參與糖脂代謝，增加平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害和氧化應(yīng)激增高，從而參與T2DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)展，同樣高血糖狀態(tài)抑制尿酸排泄，促進(jìn)腎臟功能損害。鑒于這些復(fù)雜的、多方面的相互作用因素，為了減少T2DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)生，今后尚需大量樣本數(shù)據(jù)證實(shí)降低尿酸水平是否改善2DM 患者預(yù)后， 降低或延緩DM 慢性并發(fā)癥的發(fā)生。