未足月胎膜早破的研究進展

景翠翠，胡水平，蘇志紅*

(1.甘肅中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊第940 醫(yī)院產(chǎn)科，甘肅 蘭州)

0 引言

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)是指妊娠未足37 周，在分娩前胎膜自發(fā)性破裂而導致早產(chǎn)。PPROM 全球發(fā)病率約5-15%[1]，我國為2-2.7%，其中1/3 的產(chǎn)婦會因此發(fā)生早產(chǎn)[2]，是圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的重要原因。胎膜破裂后自然愈合的概率極低，50%以上的產(chǎn)婦在一周內(nèi)可結束分娩[3]。胎膜破裂后羊膜腔與外界環(huán)境貫通，羊水會持續(xù)流失，一旦失去羊水保護作用進一步導致胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒肢體畸形、新生兒死亡等嚴重后果，嚴重威脅母兒健康。PPROM 是一個經(jīng)常被忽視和研究不足的妊娠不良結局，期待治療是降低母嬰并發(fā)癥的重要前提，因此對其合理化的管理和干預尤為重要。

1 PPROM 的病因

1.1 感染

感染是未足月胎膜早破重要的高危因素之一，尤其是生殖道感染顯著，孕婦由于免疫力下降及激素水平的變化，擾亂陰道微生態(tài)平衡，易發(fā)生生殖道感染。胎膜由羊膜和絨毛膜組成，由富含膠原蛋白的細胞外基質(ECM)連接，對維持子宮穩(wěn)定起著重要的作用。生殖道感染后病原微生物可分泌彈性蛋白酶、膠原酶、蛋白水解酶，這些酶類會降解胎膜基質和膠原，使胎膜屏障功能降低，從而造成胎膜早破[4]。

1.2 母體及胎兒因素

(1)羊膜腔壓力增加：多胎或雙胎妊娠、巨大兒、慢性咳嗽、便秘、羊水過多等，宮腔壓力隨著孕周不斷增大，胎膜強度變薄弱從而使打破其原本的平衡狀態(tài)，導致胎膜破裂。

(2)胎膜受力不均：胎位異常、頭盆不稱，可使胎兒先露部不能完全與骨盆入口銜接，且存有間隙，出現(xiàn)宮縮時會促使羊水流向前羊膜囊，導致受壓不均勻出現(xiàn)胎膜破裂；宮頸機能不全，宮頸錐形切除，隨著妊娠的進展使胎膜直接暴露于陰道，缺乏宮頸粘液的保護易受病原微生物感染而發(fā)生PPROM[5]。

(3)創(chuàng)傷：羊膜腔穿刺不當、撞擊腹部、負重、性生活等均可能引起胎膜早破。

1.3 營養(yǎng)因素及其他

營養(yǎng)因素被研究者不斷重視，目前已知維生素C、銅離子和鋅離子等與PPROM 的發(fā)病有關。羥脯氨酸是膠原蛋白的組成部分，它賦予三重螺旋的穩(wěn)定性。維生素C 是脯氨酸羥基化的輔助因子，對合成膠原蛋白至關重要，同時也是一種強大的抗氧化劑，若維生素C 缺乏，則自由基生成增加或影響胎膜中膠原的合成，進而導致胎膜早破[6]。Anna Maria[7]等研究證明，維生素C 攝入量低的婦女發(fā)生未足月胎膜早破的風險較高。作為機體必不可少的微量元素，當銅含量缺乏時，膠原纖維及彈性纖維合成受阻，胎膜彈性降低易形成胎膜早破。鋅在核酸、蛋白質代謝及成纖維細胞增殖、膠原蛋白形成中扮演者重要角色，機體內(nèi)鋅攝入不足，會使胎膜變薄、變脆弱而造成胎膜早破[8]。另外，吸煙、BMI＜18.5Kg/m2、社會經(jīng)濟地位低下及文化程度低等都是胎膜早破的發(fā)生的高危因素[9]。

2 PPROM 的母嬰結局

胎膜早破后新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴重程度與胎膜破裂及分娩時的孕齡呈負相關。PPROM 對新生兒來說最大的風險就是早產(chǎn)并發(fā)癥，其中呼吸窘迫綜合征(RDS)是新生兒呼吸衰竭和死亡的最常見原因之一。另外，與早產(chǎn)相關的并發(fā)癥有壞死性小腸結腸炎(NEC)、腦室內(nèi)出血(IVH)、新生兒膿毒癥、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)及破膜后羊水驟減引起的臍帶壓迫和臍帶脫垂等，這些并發(fā)癥均在一定程度上增加了剖宮產(chǎn)分娩的概率。對于孕產(chǎn)婦來說最大的威脅是繼發(fā)感染造成的PPROM，一旦胎膜破裂，絨毛膜羊膜炎的風險是完整胎膜妊娠的7 倍[10]。絨毛膜羊膜炎發(fā)生時，影響前列腺素產(chǎn)物的合成及規(guī)律性宮縮障礙，進而造成產(chǎn)程停滯，增加難產(chǎn)率及產(chǎn)后出血的風險。另外由于胎膜破裂后宮內(nèi)羊水量不斷減少，宮腔壓力發(fā)生改變，易造成胎盤早剝，若搶救不及時可危及母嬰生命。

3 PPROM 的管理

根據(jù)孕周的大小可分為無生機的PPROM(＜24 周)，遠離足月的PPROM(24-31 ＋6 周)，接近足月的PPROM(32-36＋6 周)。對于所有的PPROM 患者，均應首先確定孕周、胎兒健康狀況及有無并發(fā)癥。PPROM 的管理需要對持續(xù)妊娠與快速分娩的風險和益處進行綜合評估。

3.1 PPROM 不同孕周的處理原則

妊娠＜24 周的PPROM 也被稱為可預防的早產(chǎn)胎膜早破，此孕周胎兒出生后稱為無生機兒，發(fā)生率不到所有妊娠的1%，并與母親和胎兒的嚴重并發(fā)癥相關。若患者保胎意愿強烈，詳細告知保胎時間較長且大大增加感染的風險，新生兒一旦出生后存活率低且花費巨大，長期患病率風險高，在患者及家屬知情同意下充分評估期待治療與終止妊娠的利弊，選擇合適的治療方式。Mia Kibel[11]等研究發(fā)現(xiàn)妊娠＜24 周的胎膜早破幸存的新生兒中幾乎一半出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，主要為呼吸和神經(jīng)的損傷。相反，何佳英等研究發(fā)現(xiàn)對于無生機的未足月胎膜早破患者保胎治療仍有一定的可行性，但需嚴格評估患者綜合情況[12]。

妊娠24-31 ＋6 周：此孕周胎兒大部分器官發(fā)育不成熟，若無明顯感染、胎兒宮內(nèi)窘迫、臍帶脫垂等嚴重并發(fā)癥的情況下，多采取保守治療以延長妊娠期，降低孕齡依賴性發(fā)病率。一般治療要求孕婦臥床休息并抬高臀部，避免不必要的陰道檢查。治療上主要包括抗生素預防感染、促胎肺成熟、抑制子宮收縮。期待治療過程中應同時監(jiān)測胎兒狀況、觀察羊水性狀及羊水量、定期復查感染指標，必要時可剖宮產(chǎn)終止妊娠。研究表明，PPROM 的孕周對新生兒結局有顯著影響，排除宮內(nèi)感染或胎兒受損的跡象，適當?shù)谋Ｊ刂委熝娱L妊娠期，可顯著減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善新生兒出生質量[13]。

妊娠32-36 ＋6 周：小于34 周的孕婦無分娩指征的情況下，可繼續(xù)給予期待治療，為類固醇激素促胎肺成熟爭取一定的時間。34 周后的患者胎兒肺基本已成熟，且接近足月胎兒，無需繼續(xù)保胎治療，相反若繼續(xù)延長妊娠潛伏期可增加宮內(nèi)感染的幾率，應考慮積極終止妊娠。對于宮頸成熟的孕婦，首先考慮縮宮素靜滴引產(chǎn)；宮頸條件相對不成熟的患者可應用前列腺素制劑促進宮頸成熟，同時密切關注有無宮縮頻發(fā)或胎兒宮內(nèi)缺氧，若出現(xiàn)此征象應及時取出陰道內(nèi)放置藥物，必要時應用宮縮抑制劑[14]。

3.2 PPROM 的主要保守治療措施

3.2.1 抗菌藥物預防感染

感染是PPROM 常見的并發(fā)癥，一旦確定胎膜早破發(fā)生應及時給予抗生素預防感染，可顯著改善新生兒結局。無乳鏈球菌(B 組鏈球菌)和大腸埃希菌是早期新生兒細菌感染(LE3)的主要感染因素，應作為抗生素預防治療的目標[15]。美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(AOCG)建議7 天療程，靜脈注射氨芐青霉素和紅霉素48h，然后口服阿莫西林和紅霉素5 天。英國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會則建議可單獨口服紅霉素10 天[16]。所有指南均建議，對青霉素過敏的患者應單獨使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素)。但阿莫西林+克拉維酸鉀應被禁止使用，因為它會使新生兒發(fā)生壞死性小腸結腸炎的風險增加[17]。近年來，部分研究提出阿奇霉素代替紅霉素的治療方案，相對于紅霉素來說，具有成本低、副作用小等優(yōu)點，Rebecca[18]等研究證明采用氨芐西林加紅霉素治療的孕婦的預后與接受氨芐西林加阿奇霉素治療者沒有差異。

3.2.2 促胎肺成熟

糖皮質激素治療是PPROM 產(chǎn)前治療最重要的一環(huán)，也是降低早產(chǎn)兒死亡率、呼吸窘迫綜合征及腦室內(nèi)出血的重要循證實踐。國內(nèi)外指南均主張應用糖皮質激素促胎肺成熟，對于妊娠24-33+6 周的PPROM，且7 天內(nèi)有早產(chǎn)風險，均建議使用單療程糖皮質激素[19]。對于妊娠34 周至36+6 周的孕婦，若其在7 天內(nèi)有可能分娩的風險，并且之前沒有接受過產(chǎn)前激素治療，推薦使用倍他米松[20]。指南建議由于缺乏證據(jù)證明36 周后使用類固醇激素的安全性，與其使用皮質類固醇，不如將剖宮產(chǎn)推遲到39 周[21]。Kathleen F[22]等研究提出，與單一的類固醇療程相比，對于接受重復皮質類固醇治療的PPROM 孕婦，母體發(fā)生絨毛膜羊膜炎或新生兒發(fā)病的風險可能不會增加。所以目前關于PPROM 是否接受糖皮質激素多療程應用仍然存在爭議，并且沒有足夠的證據(jù)支持其明確的益處。無論孕齡如何，產(chǎn)前糖皮質激素的應用與母體或新生兒感染風險的增加無關。現(xiàn)常用的給藥方案：倍他米松(BTM)12mg 肌肉注射，間隔24 小時，共2 次；地塞米松(DXM)6mg 肌肉注射，間隔12 小時，共4 次。首次劑量注射后，24-48h 發(fā)揮其藥物作用并維持至7 天。所以，可能出現(xiàn)早產(chǎn)的孕婦，即使不能完成1 個療程也應爭取使用糖皮質激素，為促進新生兒胎肺成熟爭分奪秒。

3.2.3 宮縮抑制劑

至于抑制子宮收縮藥物的應用，美國婦產(chǎn)醫(yī)師協(xié)會(AOCG)、英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院(RCOG) 均不推薦使用，因為它不能顯著改善圍產(chǎn)期結局，而加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(SOGC)認為應在PPROM 的期待治療中抑制子宮收縮[15]。宮縮抑制劑的應用可以孕周增加，延長潛伏期時間，減少PPROM 48h 內(nèi)的分娩率， 能為糖皮質激素促胎肺成熟發(fā)揮有效作用，并有充分時間轉移至有新生兒重癥監(jiān)護室的醫(yī)院，但卻使發(fā)生絨毛膜羊膜炎風險增高。宮縮抑制劑只能暫時有效緩解宮縮，但不能阻止早產(chǎn)的發(fā)生，雖然其使用證據(jù)不如糖皮質激素及抗生素的使用證據(jù)充足，但專家建議，預計在32 周前短時間結束分娩的PPROM 孕婦，應用硫酸鎂可以保護胎兒神經(jīng)，顯著降低新生兒患腦癱的可能性，并且其益處已被隨機對照試驗證明[23]。現(xiàn)今常用的宮縮藥物包括β 受體激動劑(利托君)、鈣通道阻滯劑(硝苯地平)、催產(chǎn)素受體拮抗劑(阿托西班)、前列腺素抑制劑(吲哚美辛)。關于宮縮抑制劑的選用，一項研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平、硫酸鎂、吲哚美辛三種抗宮縮藥物在療效與對產(chǎn)婦的安全性方面沒有差異，因此，臨床醫(yī)生應該選用效果最好且副作用最小的抗宮縮藥物[24]。

3.2.4 羊膜腔灌注術

羊水是胎兒生存環(huán)境必不可缺的條件之一，在保持子宮內(nèi)恒溫及恒壓、避免胎兒損傷、提供胎兒氧供等方面起著重要作用，羊水過少意味著胎兒發(fā)出危險信號，長期羊水過少可造成肺發(fā)育不全，肺發(fā)育不全的發(fā)病機制尚不明確，但一些數(shù)據(jù)表明，在妊娠26 周前胎膜早破后分娩的新生兒中，有9%至20%存在肺發(fā)育不良，肺發(fā)育不全在50%至100%的病例中是致命的[25]。目前關于妊娠中期PPROM 行經(jīng)腹羊水灌注療效尚不能明確，如前所述，PPROM 影響產(chǎn)婦及新生兒的最大危險是感染，進而形成絨毛膜羊膜炎，理論上講應用大量生理鹽水沖洗腹腔是合理的，其有助于清除羊膜腔內(nèi)已存在的細菌，充分沖洗或稀釋炎癥細胞及介質，大大減少感染發(fā)生的幾率[26]。由于胎膜早破造成腹腔內(nèi)沖洗生理鹽水不斷滲漏，只有少量的液體被保留，且經(jīng)腹羊膜腔穿刺術可造成孕婦不適感及胎兒早產(chǎn)，存在一定風險。所以其安全性與有效性有待進一步驗證。一項研究表明，持續(xù)羊水灌注對早產(chǎn)胎膜早破可顯著延長妊娠期，同時維持羊水量，并可改善新生兒結局[27]。

綜上所述，近年來隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，對未足月胎膜早破的認識更加清晰，對其關注度越來越高，但其管理仍缺乏統(tǒng)一的指南，尤其是針對PPROM 期待治療的不同處理，更是各抒己見，所以臨床上更應對PPROM 的患者加強孕期管理，密切關注有無并發(fā)癥的發(fā)生，重在提高母嬰的生命質量。