基于腦腸軸理論探討腸道菌群與帕金森病的相關性

劉金粉，吳宜駿，夏秋怡，孫靈芝

(1.山東中醫藥大學(經十路校區)，山東 濟南;2.臨沭縣中醫醫院，山東 臨沂；3.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南)

0 引言

我國65 歲以上老年人患本病的概率大約為1700/10 萬，帕金森病在全人群中的發病率為0.3%[1]。近年來，有關于腦腸軸的理論研究大量涌現，它是指腦與腸道之間的相互影響，同時也是將腦與腸道聯系起來的雙向調節系統，這其中包括:胃腸道、中樞神經系統(Central nervous system，CNS)、自主神經系統(Autonomic nervous system，ANS)、腸神經系統(Enteric nervous system，ENS)、神經內分泌系統、免疫系統等，通過神經-內分泌-免疫網絡發揮作用[2]。隨著現代醫學對帕金森病的發病機制以及臨床治療研究的不斷深入，證實了帕金森病等神經系統病變與腦腸軸的交互作用具有相關性。下面我們嘗試從腦腸軸理論及從肝脾論治帕金森病的相關性，以期為帕金森病的臨床治療找到新的出路。

1 腦腸軸與帕金森病

1.1 腸道菌群與帕金森病的相關性

胃腸道感覺神經沿迷走神經、內臟神經和盆腔神經3 條主要通路進入中樞神經系統[2]，這就決定了胃腸菌群的協調平衡與帕金森病等神經系統疾患相互影響，在帕金森病患者的非運動癥狀中，消化道癥狀尤為突出，如許多帕金森病患者同時伴有胃腸蠕動能力減弱、食欲減退、便秘等消化道癥狀，而帕金森病患者的消化道癥狀又極為重要的影響著患者的生存質量，加大了治療帕金森病的難度。人體胃腸道內存在大量有益菌群，種類紛繁復雜，其基因總數約為人體基因數量的150倍[3]。Scheperjans 等[4]研究發現，實驗組與對照組相比較，經檢驗得出實驗組患者糞便中普氏菌減少了77.6%，并且發現PD 患者異常步態的嚴重程度與大腸桿菌的數量呈正相關關系。SCHEPERJANS 等人的研究還發現了富含普雷沃氏菌科的人帕金森病的發病率較其他人群低，且普雷沃氏菌科的高糞便豐度作為對于排除帕金森病的生物學標志物具有重要意義。PD 患者的腸道，其結腸平滑肌的多巴胺含量明顯低于正常人水平，而人體中約50%的多巴胺右腸道所產生[5]。NIELSEN等[6]認為幽門螺桿菌的感染人群比未感染者更易發生帕金森病。帕金森病患者胃腸運動障礙，或許提示了胃腸道炎癥的存在。多項研究均表明胃腸道功能與帕金森病的發生發展密切相關，調節胃腸道菌群與帕金森病的治療息息相關。

1.2 腦腸軸在帕金森病中的發病機制

腦腸軸是由神經內分泌和免疫因子介導的受心理、社會因素影響的大腦和胃腸道之間的一個雙相的調節系統。它包括3個層次: 第1 層次是腸神經系統的局部調控；第2 層次是位于椎前神經節接受和調控來自腸神經系統和中樞神經系統兩方面的信息；第3 層次是中樞神經系統由腦的各級中樞和脊髓接受內外環境變化時傳入的各種信息，經過整合，再由植物神經系統和神經一內分泌系統將其調控信息傳送到腸神經系統或直接作用于胃腸效應細胞[7]。腦腸軸系統通過迷走神經、傳入神經以及調節腦腸肽的分泌來影響著帕金森病的發生與發展。

2 中醫從肝脾論治帕金森病的研究

2.1 中醫從肝脾論治帕金森病的臨床經驗

祖國醫學認為“百病多痰、怪病多痰”，祖國醫學認為痰與頭搖肢顫的發生有關，痰熱內蘊，熱極生風，從而導致肢體顫動不止。而痰濕的生成與脾胃關系最為密切，脾胃受損，運化水濕無力，導致痰濁阻于體內，郁而化熱，擾動筋脈不寧，顫動不已。《素問·至真大要論》載：“諸風掉眩，皆屬于肝”。“掉”字意即肢體震顫搖動，屬于風象，而肝為風木之臟，風盛則動。痰熱與肝風相夾為患，擾動筋脈不寧。常治以平肝潛陽熄風、健脾豁痰止顫，臨床常用柴胡加龍骨牡蠣湯加減，其基本組成為：柴胡10g，黨參15g，茯苓15g，黃芩10g 桂枝6g，生龍骨15g，生牡蠣15g，清半夏9g，熟大黃5g，代赭石10g，玄參20g，麥冬20g，生地20g，大棗10g，生姜3g。方中，柴胡、黃芩調理肝脾；龍骨、牡蠣平肝熄風；玄參、麥冬、生地滋陰增液，潛陽熄風；清半夏健脾化痰，和胃降逆；熟大黃清瀉腑熱，和胃氣；石菖蒲、郁金清熱化痰；全蝎舒筋活絡；炙甘草調和諸藥。以肝脾為辨證思路解決了許多臨床帕金森病的難題。

研究表明，中藥對調解腸道菌群平衡具有重大作用，中藥可通過影響腸道菌群結構發揮健康促進和疾病預防作用[8]。從現有的實驗以及研究可知，不論是單一味中藥，還是某一味中藥的單一成分，或者是完整的中藥方劑，都對腸道菌群有著一定的良性調節作用[9]。中藥尚有保護胃腸道黏膜屏障的作用，使腸道菌群不致移位。中藥大多以口服的方式進入人體，但藥物的有效成分需要經過胃腸道的菌群代謝后才能有效的吸收，且腸道菌群對于藥物作用具有減毒作用，若藥物毒副作用較大，則腸道菌群具有減輕藥物毒性的作用。中藥通過對腸道菌群的影響，亦能改善帕金森病的癥狀。戴軍等[10]認為帕金森病以肝脾受損，氣血虧虛，其基本病機為本虛標實，治療應以補虛培本為主，平肝熄風、活血化痰為原則，觀察溫膽益腦湯治療帕金森患者的臨床效果，臨床結果表明溫膽益腦湯聯合多巴絲肼治療帕金森病在一定程度上改良了帕金森病患者的認知功能和基本生存能力。古青春等[11]認為帕金森病的發病歸責于風與痰，應以熄風化痰止顫為基本治療原則，但本病周期較長，纏綿難愈，導致肝脾不足，故提出疏肝與培本，予疏肝養元止顫方兼顧疏肝、培本、熄風3 個方面為治療原則。臨床效果較為顯著，尤其在改善運動癥狀的方面。胡劍秋等[12]總結熊輔信主任經驗，認為本病是肝腎陰虛、木失所養、疏泄失司、氣血痰濁瘀滯，常用補陽還五湯兼以祛風除痰，治療本病的痰熱風動證型30 例，治療組總有效率超過90%，且不良反應明顯少于對照組(P＜0.05)，服用安全度高，提高患者生存質量。王汝鐸等[13]將對照組口服多巴絲肼治療，治療組用清心化痰湯聯合多巴絲肼治療；對照組和治療組有效率分別為71%、93.3%( P＜0.05)。

肝脾相關在中醫藥理論中占有重要地位，二者在生理和病理上聯系緊密。在生理上，古有唐容川《血證論》中所述“木之性土于疏泄食氣入胃全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”。肝脾協作，共同參與飲食物的運化。在病理上，則有“木郁土壅”之說，肝氣郁結則中焦升降之氣亦能受累。反之，若脾胃疏泄不及，也可影響肝氣之舒暢條達，謂之“土壅木郁”。肝主疏泄的生理功能與調節下丘腦-垂體軸有關，中醫理論中的脾主運化與胃腸功能相關，而以腦腸軸失衡為主要原因的胃腸疾病和神經系統疾病，其中醫病機大多是肝失疏泄與脾失運化，此即肝脾相關理論的現代西醫理論基礎是腦腸軸失衡。帕金森病的核心病機是痰熱風動，從平肝潛陽熄風、健脾豁痰止顫的角度治療帕金森病，收效甚佳。

現階段，西醫在治療帕金森病時主要采用左旋多巴替代療法，但卻無法真正阻止帕金森病的發展進程，且西藥的療效在3～5年后就開始衰減，不僅有較為嚴重的藥物副作用(厭食、惡心、頭暈、精神障礙及異動癥等)，且長期服用此類藥物還會導致“開關現象”、劑末現象和肌張力運動障礙等[14]。所以在帕金森病的診治過程中加入中醫藥的治療則顯得尤為重要。然而現如今的腦腸軸理論尚不完備，臨床運用有所欠缺，積極研究腦腸軸與帕金森病之間的關系，對于日后制定新的帕金森病治療方案有重大意義。