論形神并調治療腫瘤相關性失眠*

姚嘉良，田建輝

1.上海中醫藥大學2019級博士研究生(上海 200032)；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科(上海 200032)；3.上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所(上海 200032)

腫瘤相關性失眠(Cancer related insomnia,CRI)，是腫瘤患者的常見并發癥之一，發病率在35%到70%之間[1]。失眠會導致腫瘤患者的心理神經內分泌系統失衡，影響腫瘤病情及療效。“食甘寢安，志于職事”，飲食睡眠正常是人體生活質量的重要影響因素。隨著早期臨床診斷水平提高和癌癥綜合治療手段的快速發展，癌癥存活者的人數保持持續上升態勢，據統計2018年全球癌癥確診后5年內的存活人數約4380萬，因此有效改善腫瘤患者的睡眠障礙，對提高幸存腫瘤患者的生存質量具有深遠意義[2]。當前腫瘤的防治注重于消瘤之“形”，而常忽略患瘤之人的失眠、抑郁等“神”不安[3]。《淮南子·泰族訓》曰：“太上養神，其次養形”，田建輝師從國醫大師劉嘉湘先生，傳承發展“扶正治癌”學術思想體系，重視調神治癌的理論及臨床研究，主張臨床綜合運用“形神并調”方法治療腫瘤相關性失眠[4]。

1 腫瘤相關性失眠的研究現狀

CRI是腫瘤患者伴發的一種以入睡困難，和(或)睡眠保持障礙的主觀體驗，常會影響患者的日間功能[5]。目前CRI常以鎮靜催眠類藥物對癥治療，缺乏統一的診療指南。

1.1 CRI的流行病學現狀 腫瘤相關性失眠是幸存腫瘤患者的第二大常見癥狀，病程常遷延不愈，且不同腫瘤類型的患者發病率不同[6]。肺癌患者的CRI發病率最高，女性腫瘤患者的發病率是男性的2倍，新近診療的癌癥患者伴有CRI的發病率約為30%到50%的，而腫瘤診療2～5年的CRI發病率仍居高不下，約為23%～44%[6]。CRI不僅影響腫瘤患者的療效及生存質量，還會影響患者的心理健康，常與焦慮、抑郁等精神疾病并發，與焦慮和抑郁的并發率分別高達49%和53%[7]。

1.2 腫瘤相關性失眠的病因及診斷方法 CRI的主要病因可分為：軀體不適因素；精神心理因素；年齡因素；生活習慣因素等[8]。具體病因可分為易感因素、誘發因素及持續影響因素。國際上尚缺乏統一的CRI診斷標準，目前可根據美國睡眠醫學會睡眠障礙國際分類第2版(ICSD-2)制訂診斷標準[9]，主要為：①入睡困難，入睡時間大于30 min；②睡眠維持時間短，夜間覺醒次數大于2次或凌晨早醒；③睡眠質量下降，伴有日間功能障礙(如乏力、嗜睡等)；④總睡眠時間少于6 h。 CRI的主要檢查方法包括：失眠嚴重度指數(ISI)，匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)及睡眠日志等評估量表，結合多導睡眠監測、體動儀以及相關睡眠監測軟件。

2 腫瘤相關性失眠的病機及發病機制

根據CRI的臨床表現，可將其歸屬于中醫學的“不寐”，西醫學的睡眠障礙。

2.1 神不安是腫瘤相關性失眠的主要病機 《靈樞·口問篇》云：“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣。”《景岳全書·不寐》：“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安者則不寐。”腫瘤相關性失眠，屬于中醫“不寐”，病機主要為陽盛陰虛，陰陽失交，導致神機紊亂。人體睡眠 CRI的病位主要在于心，常涉及肝、脾、腎、膽等臟腑。人之寤寐主要受心神的控制，神的功能正常有賴于氣血陰陽的正常運轉[10]。腫瘤相關性失眠，常因癌毒侵襲人體，正邪交爭，導致機體氣血陰陽失和，心神紊亂，或為氣滯、血瘀、痰濕、癌毒等病理產物擾亂心神，或氣血陰陽等虛衰不能濡養心神。

2.2 HPA軸失衡是CRI的主要發病機制 CRI主要發病機制可能是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)過度活躍，引起神經內分泌系統紊亂，影響晝夜節律和正常睡眠[11]。控制晝夜節律的關鍵生物學調節器是下丘腦視交叉上核(SCN)，SCN通過影響多種神經遞質及內分泌激素調控晝夜節律及神經興奮-抑制平衡[12]，二者共同控制睡眠壓力系統以產生一個整體的睡眠壓力，當控制睡眠壓力系統受到人體內在穩態需求和外部環境因素的影響失衡則會產生失眠或嗜睡等睡眠障礙。腫瘤疾病可以導致多巴胺、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺等[13]神經遞質與內分泌激素水平紊亂，影響睡眠與覺醒中樞，導致失眠與腫瘤疾病進展。

3 形神并調的CRI防治體系

CRI的病機主要是正虛伏毒，心神不安，治療原則為扶正治癌，安寐調神。CRI的具體治療，注意形神并調，在治療腫瘤疾病的同時注重神機的調護[14-15]。CRI的治療主要包括藥物療法和非藥物療法[16]，具體分為以下6種。

3.1 認知行為療法(CBT-I) 失眠的認知行為療法(CBT-I)是美國睡眠醫學會推薦的失眠的首選療法[16]，通過減少與睡眠相關的生理和認知喚醒，恢復正常睡眠功能。CBT-I包括：睡眠刺激、睡眠限制、認知治療和放松訓練。睡眠刺激適宜伴有嚴重入睡困難的CRI患者，要求患者至困倦時方可上床休息，否則起床于其他房間活動，從而重建臥室-床-睡眠之間的關系。睡眠限制，主要適用于夜間易醒難以入睡的CRI患者，評估每晚平均睡眠時間，從而限定入睡及起床時間，并禁止午睡。

3.2 藥石治療

3.2.1 中醫臟腑辨治，兼顧調神用藥：《靈樞·邪客》曰:“心者，五臟六腑之大主，精神之所舍也，心傷則神去,神去則死矣”。CRI辨病屬于“不寐”，臨床治療既要重視正虛癌毒的治療，同時要兼顧心神紊亂，形神失調的辨治。CRI首辨病性虛實，再辨病變臟腑及病理因素，總體治則為補虛瀉實，調和陰陽，形神兼顧。通過不同治法，最終恢復陰陽平衡，形神調和。CRI的辨證分型，主要為心火亢盛，肝郁化火，痰熱內擾，胃氣不和，心脾兩虛，陰虛火旺，心膽氣虛等。通過辨證選方，重鎮安神或養心安神[5]，同時注重扶正治癌，酌選“神”藥，選用清心安神的蓮子心、丹參、百合，健脾安神的茯苓，寧心安神的三七、山茱萸，養心安神的刺五加，養血安神的龍眼肉，開竅寧神的石菖蒲，鎮心安神的朱砂、磁石、龍骨、牡蠣、珍珠母，養心安神的酸棗仁、柏子仁、遠志、合歡花、首烏藤、靈芝等。

3.2.2 現代鎮靜催眠藥物治療：腫瘤相關性失眠的藥物治療主要分為三類：鎮靜催眠藥、具有催眠效果的抗抑郁藥，褪黑素受體激動劑[17]。鎮靜催眠藥物主要指苯二氮卓類受體激動劑(BZRA)，包括艾司唑侖、阿普唑侖、氯硝西泮等，是臨床治療失眠的常規用藥。腫瘤患者常合并不同程度的心理障礙，臨床單純鎮靜催眠藥物治療效果不佳者，可以選用具有催眠效果的抗抑郁藥物，如三環類抗抑郁藥物阿米替林，5-羥色胺和去加腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的文拉法辛和度洛西汀，以及其他抗抑郁藥物：米氮平、曲唑酮等，均能不同程度的縮短睡眠潛伏期，減少睡眠中覺醒次數，增加睡眠時間，提高睡眠效率。褪黑素是主要的非處方催眠藥[18]，能夠與腫瘤上的MT1和MT2受體結合，抑制腫瘤對亞油酸和絲裂原信號的攝取，從而增加患者的總睡眠時間和睡眠維持程度。

3.3 守神順時以調神 《靈樞·本神》篇曰：“順四時而適寒暑，和喜怒而安居處，節陰陽而調剛柔”。守神順時調神，當因時之序，因人而異。CRI患者由于各種因素導致晝夜節律失衡，應當順應四時變化，合理安排睡眠活動時間；同時注意不同調神方法藥物的時間選擇。《素問·四時調神大論》曰：“春三月……夜臥早起……以使志生；夏三月……夜臥早起……使志無怒；秋三月……早臥早起……使志安寧；冬三月……早臥晚起……使志若伏若匿。” CRI患者春夏季應順應陰消陽長的趨勢，晚睡早起，秋冬季順應陽消陰長的趨勢，秋季早睡早起，冬季早睡晚起，順應四時變化調節睡眠周期養神安神，保持神志暢通，形神調和。

3.4 導引運動調神 《素問·生氣通天論》：“骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精。”適當的運動可以放松肌肉，提高腫瘤患者的免疫功能，調節神經內分泌水平，瑜伽，氣功，八段錦，太極拳[19]等運動肌肉放松訓練，可以減少CRI患者的平均睡眠潛伏期。運動療法能夠調節神經體液因子，使大腦專一集中意念，形神協調，從而使中樞內分泌系統平衡穩定，改善睡眠結構和睡眠質量。

3.5 針灸推拿調神 《針灸甲乙經》云：“凡刺之要，必先本于神”。針刺推拿可以調節CRI患者的中樞神經遞質失衡狀態來改善患者的睡眠結構和睡眠質量[20]。張錫純曰：“蓋神明之體藏于腦，神明之用發于心也。”以神調神，酌選神穴，辨證選取內關、神闕、神門、百會、四神聰、神庭、本神等穴調元神、定心神、安腦神。推拿可使用一指禪推神門、神封、神藏，或選用抓痧調神法推拿法[21]，頭部掃散、拿五經、點按風池穴等，調暢臟腑氣機，養神安神助眠。

3.6 心理疏導 《靈樞·師傳》云：“人之情，莫不惡死而樂生，告之以其敗，語之以其善，導之以其所便，開之以其所苦，雖有無道之人，惡有不聽者乎？”CRI患者常并發抑郁、焦慮等心理障礙，二者常相互影響。正念干預與積極的心理疏導[22]，可以降低5-HT、BDNF、DA等與睡眠相關的神經遞質，調節心理-神經內分泌-免疫軸，改善失眠癥狀。使用失眠診斷評估量表的同時，結合漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表及生活質量量表綜合合評估CRI，采用節制法、疏泄法、轉移法等心理療法綜合治療腫瘤相關性失眠。

4 形神并調治療CRI的展望

《類經·藏象類·十四》言：“夫精全則氣全，氣全則神全，未有形氣衰而神能旺者，亦未有神既散而形獨存者，故曰失神者死，得神者生。” 人一生中三分之一的時間在睡眠，睡眠對于人體人體記憶過程、維持神經內分泌免疫系統穩態等生物功能至關重要，有失眠的人患癌癥的風險增加了24%[23]，但對CRI的重視度卻嚴重不足。因此，腫瘤相關性失眠的治療，既要重視消除實體腫瘤之“形”以及腫瘤患者身體之“形”，同時還要注意調理患瘤之人情志心理之“神”以及整體功能狀態之“神”。

目前CRI缺乏專業的診療指南，具體作用機制仍未明晰，合理有效的診療方案有待探索。下一步應提高CRI的重視程度，系統研究CRI的發病機制，探索不同腫瘤伴發不同類型失眠的治療方法，制訂專業的診療方案。結合互聯網“+”模式，開展多中心、線上線下級聯互動，全方位動態治療腫瘤相關性失眠。