基于數據挖掘技術分析心力衰竭中醫方劑的用藥規律

李 星，高 群，林 謙，董 菲，龍 佳，崔曉云

心力衰竭是各種心臟結構和(或)功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能障礙，從而引起一系列復雜變化的臨床綜合征，是多種心血管疾病發展的終末階段，也是導致心臟疾病病人死亡的主要原因[1]。《中國心血管病報告2018》[2]指出，我國心血管病現患人數約2.9億人，其中心力衰竭病人約450萬人，且心力衰竭發病率呈逐年上升趨勢。目前，現代醫學主要通過去除誘因、減輕心臟負荷、改善心功能、抑制心室重構等進行治療，但利尿劑等藥物極易產生用藥抵抗[3]。中醫藥通過發揮辨證論治的獨特優勢，在減輕病人癥狀、提高生存質量、改善心功能、降低再住院率等方面發揮了巨大優勢，已廣泛應用于臨床[4]。 因此，本研究對近3年中醫藥治療心力衰竭的臨床文獻進行研究，運用中醫傳承輔助系統(V2.5)總結其用藥規律。

1 資料與方法

1.1 研究文獻來源 采用計算機檢索與人工檢索相結合的方法，以主題詞“心衰OR心力衰竭”AND主題詞 “中醫OR中醫藥OR中西醫結合”為檢索式，從中國期刊全文數據庫(CNKI)中檢索出2017年1月—2020年1月近3年的臨床文獻，并進行分析。

1.2 納入標準 ①中醫藥治療心力衰竭的臨床研究；②樣本量≥30例；③有明確的中醫證型或證候描述；④方劑有明確的藥物組成；⑤文獻中劑型為湯劑、顆粒劑；⑥治療后治療組N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)或腦鈉肽(BNP)、心功能指標、中醫證候積分等較對照組有明顯改善，且差異有統計學意義。

1.3 排除標準 ①資料來源不明，納入與排除標準不明確者；②同一個研究發表多篇文獻的，按一篇文獻納入。

1.4 中藥規范 中藥的名稱、功效、性味、歸經參考《中藥學》及《中華人民共和國藥典》為標準進行規范，如淫羊藿、仙靈脾統一為淫羊藿，三七、三七粉統一為三七。

1.5 質量控制 所有文獻均由兩名研究人員對關鍵詞進行檢索， 通過閱讀題目對文獻進行初步篩選，然后對初選的文獻進行全文閱讀， 按照納入和排除標準進行第2次篩選。所有排除的文獻均由研究人員討論決定。

1.6 數據挖掘 應用中醫傳承輔助平臺軟件(V2.5)，采用雙人錄入形式建立數據庫，選擇軟件中的“數據分析”模塊的“中藥方劑分析”模塊，對所錄入的方劑中藥出現頻次、組方規律等進行統計分析。

2 結 果

2.1 藥物頻次分析 共篩選出327篇符合標準的文獻，涉及179味中藥。對其進行頻數統計，其中使用頻次在20次以上的藥物共38味；前10位依次為茯苓、黃芪、丹參、桂枝、附子、葶藶子、白術、人參、炙甘草、川芎。詳見表1。

表1 心力衰竭用藥頻次統計表 單位：次

2.2 藥物性味分析 對臨床治療心力衰竭藥物進行性味分析，藥性方面，排在前3位的分別為溫(43.65%)、寒(28.47%)、平(20.45%)；藥味方面，排在前3位的為甘(40.51%)、苦(27.41%)、辛(25.17%)。詳見圖1、圖2。

圖1 藥性所占比重統計圖

圖2 藥味所占比重統計圖

2.3 藥物歸經分析 中藥治療心力衰竭歸經方面，排在前5位的是脾、心、肺、肝、腎。詳見圖3。

圖3 心力衰竭用藥歸經統計圖

2.4 基于關聯規則的藥物組合分析 基于關聯規則， 設置支持度個數為65(支持度為20%，即兩種藥物同時出現的概率為20%)， 共得到28個藥物組合，并按照出現頻次由高至低進行排序。5種常用的藥物組合模式為黃芪-茯苓、丹參-黃芪、白術-茯苓、丹參-茯苓、茯苓-附子、可見以補氣-利水，活血-利水，溫陽-利水，補氣-活血，溫陽-活血，補氣-溫陽功效見著。詳見表2。

表2 心力衰竭用藥組合結果

2.5 藥物關聯規則分析 應用關聯規則挖掘方法，將置信度設置為0.8，并對上述藥物進行關聯規則分析，共得到4個關聯規則。其中置信度最高的為白術，附子→茯苓組合，置信度為0.917 8，即當白術、附子配伍出現時，茯苓出現的概率約為91.78%。詳見表3。當支持度個數為65、置信度為0.8時，基于關聯規則得到的藥物網絡展示圖見圖4。

表3 心力衰竭藥物關聯規則分析結果

圖4 藥物關聯規則網絡展示圖

3 討 論

心力衰竭是多種心臟疾病發展的終末階段，屬中醫學“心痹”“喘證”“水腫”等范疇。歷代醫家對其病因病機的認識在不斷深入。陳可冀院士認為心力衰竭屬本虛標實之證， 病機可用“虛”“瘀”“水”來概括，因而益氣、活血、利水為其治療大法[3]。心病日久，導致心氣虧虛，氣虛則推動無力，血脈瘀阻，臨床表現為胸悶氣短、乏力、心悸、呼吸困難、面舌紫暗等。“水病累血，血病累氣”“水與血相互倚伏”，氣、血、水三者之間互為因果，氣虛血瘀日久則水飲內生。水飲犯胃表現為腹脹、納差；上凌心肺表現為心悸，喘息不得臥，咳白色泡沫痰；水飲泛溢肌膚表現為水腫。

本研究通過對近3年中醫藥治療心力衰竭的臨床文獻進行數據挖掘，發現治療心力衰竭的常用藥物較為集中，多以利水滲濕藥為主。使用較高頻次的利水滲濕藥有茯苓、葶藶子、澤瀉、豬苓等，因水停為標，急則治其標，通過利水使水濕得以去除，喘憋、水腫等癥狀得以緩解，這與西醫學治療中通過利尿減少水鈉潴留、減輕心臟容量負荷機制較為一致?，F代藥理研究發現茯苓皮具有利尿作用，其機制可能為茯苓皮可以增加鈉離子的排出， 減少鉀離子的排出[5]。葶藶子利尿機制可能是通過抑制腎小管對Na+、Cl-和水的重吸收，促進Na+、Cl-和水的排泄[6]。除利水滲濕藥以外，補氣藥、活血化瘀藥也被大量應用。補氣藥有黃芪、白術、人參、炙甘草、黨參、太子參等，“百病生于氣也”提示心氣虛是心力衰竭發病的基礎，重視發揮補氣藥的重要作用，通過補氣，改善病人的胸悶氣短、乏力、心悸等不適癥狀。高群等[7]研究發現，黃芪注射液可減少心力衰竭小鼠心肌細胞鈣瞬變回落時間從而發揮抗慢性心力衰竭的作用。黨參提取物能夠提高左心室內壓升降最大速率，延緩慢性心力衰竭的進程[8]?；钛鏊幱械?、川芎、桃仁、紅花、赤芍等，“氣為血之帥”，氣虛則血行不暢，血脈瘀阻，血瘀為心力衰竭發病的中心環節，因而在補氣的同時，活血化瘀也同樣重要，通過活血使瘀血消散，面舌紫暗得以改善。研究發現丹參川芎嗪注射液可以使慢性心力衰竭病人的心功能得到改善，血漿腦鈉肽水平降低[9]。丹參對心力衰竭模型大鼠的心肌損傷有較好保護作用， 促進沉默信息調節因子1(SIRT1)和基質細胞衍生因子-1(SDF-1)及其CXCR4基因表達， 增強內源性抗氧化系統功能可能是其作用機制之一[10]。氣虛血瘀為其本，益氣活血以治其本，這與現代醫學中的改善心功能、提高運動耐量、逆轉心室重構等治療有相似之處。與此同時，佐以溫陽藥，如附子、肉桂、干姜等，“陽虛為氣虛之漸”，氣虛日久必然損傷陽氣，陽氣失于溫煦，水飲不化，應用溫陽藥，溫陽以緩解畏寒、水腫等癥狀。 研究發現附子與干姜配伍能夠調控急性心力衰竭大鼠部分神經激素的釋放， 從而延緩心力衰竭的發展[11-12]。

性味方面，本研究發現心力衰竭中醫用藥四氣方面，以溫、寒、平性居多；其中溫性藥占43.65%，由此可見，溫性藥在心力衰竭治療中被廣泛應用。一方面，“病痰飲者，當以溫藥和之”，溫性藥不僅可以溫里散寒，還可溫陽利水；另一方面，治療心力衰竭多從氣虛血瘀出發，而補氣藥、活血化瘀藥大多性溫。五味方面，多以甘、苦、辛為主，甘能補、苦能燥、辛能行，這與心力衰竭本虛標實、氣虛血瘀水停的基本病機一致；歸經方面，心力衰竭用藥歸經以脾、心、肺、肝、腎經為主。這也是對“五臟皆可致心衰，非獨心也”的佐證。而五臟之中，最主要歸脾經。一方面，脾臟和心力衰竭氣虛血瘀水停的病機有密切聯系。首先，脾為后天之本，氣血化生之源，脾胃所化生的水谷之精氣為宗氣的重要組成部分，脾虛則宗氣乏源，心氣不足，以致氣虛血瘀。其次，脾主運化、主升清，脾虛則無力運化，水濕內停。另一方面，黃芪、白術、人參等補氣藥大多歸脾經。因而在心力衰竭治療中，重視發揮健脾的重要作用，健脾不僅能調理氣血，還能運化水濕，使氣血調暢、水濕消散。藥物組合方面，通過分析發現，補氣藥、活血藥、利水藥、溫陽藥之間的相互配伍使用為常用的藥物組合模式，而補氣藥、活血藥、溫陽藥多與利水藥協同以發揮利水作用。黃芪-茯苓、丹參-黃芪、白術-茯苓、丹參-茯苓、茯苓-附子為使用頻次較高的藥物組合模式。茯苓為最常用的利水滲濕藥，味甘淡，歸心、脾、腎經，具有利水滲濕、健脾寧心等作用?，F代藥理學研究發現茯苓中含有的P-茯苓聚糖、茯苓酸等成分可以通過增加心肌收縮力、利尿、提高免疫功能等多種途徑發揮治療心力衰竭的作用[13]。應用關聯規則挖掘方法，將置信度設置為0.8，對藥物進行關聯規則分析，置信度最高的為白術，附子→茯苓組合，置信度為0.917 8，即當白術、附子配伍出現時，茯苓出現的概率約為91.78%，依次類推，也可反映心力衰竭的用藥配伍特點。藥物關聯規則網絡圖主要圍繞黃芪、茯苓、丹參、附子、桂枝、白術等藥物展開關聯。主要為真武湯、五苓散等方的加減運用，這些經典方的應用體現了溫陽益氣利水在心力衰竭現代臨床應用中仍發揮著重要作用。

本研究通過對中醫藥治療心力衰竭的臨床文獻進行數據挖掘，從用藥頻次、四氣、五味、歸經、藥物組合及關聯規則分析心力衰竭的用藥規律，總結出心力衰竭的主要病機為氣虛血瘀水停，治療多以補益正氣、利水滲濕、活血化瘀為法，臨床上多以補氣藥、利水藥與活血化瘀藥配伍使用。

本研究基于數據挖掘對心力衰竭的用藥規律進行了分析，實現了中醫臨床經驗的可視化，為心力衰竭的臨床診療提供了更加可靠的數據支持。臨床文獻分析更能代表中藥在臨床中的應用規律，但其價值仍需臨床進一步評判。