核苷（酸）類似物抗病毒藥對HBV感染病毒學復發的影響

盧惠萍

我國肝硬化患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率超過60%[1]，當HBV感染者符合臨床肝硬化診斷標準，具有抗病毒治療適應證，給予一定療程的規范化抗病毒治療都可獲益。核苷（酸）類似物抗病毒藥物（nucleoside analogue/nucleotide analogue，NUC）是HBV感染常用藥物，尤其在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）中效果顯著，分析其臨床應用情況能指導用藥管理，目前NUC維持治療時間尚存爭議，分析不同維持治療時間停藥后遠期復發率十分必要，有學者指出NUC治療至HBeAg轉陰且HBV DNA低于檢測下限仍需長期甚至終身用藥，以期HBsAg血清學轉換，但當下治療方式、患者身心壓力、遠期用藥安全性不明等導致終身用藥執行難，故需要在理想時間停藥并控制復發率[2]。為此筆者分析所在醫院感染科HBV患者NUC應用情況，就單用某種NUC的CHB患者進行分析，研究不同維持治療時間對復發率的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧本院2014年5月—2015年5月感染科718例HBV感染者資料。男性409例，女性309例；年齡19～82歲，平均（46.27±12.32）歲；病程1～23年，平均（10.43±3.18）年；CHB患者699例。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[3]相關診斷標準；完成肝功能、凝血功能檢測及HBeAg、HBV DNA、甲胎蛋白檢測；明確用藥史，臨床資料完善。將最終完成36個月隨訪且單用某種NUC者448例分為HBeAg陽性組、HBeAg陰性組，分別為214、234例。HBeAg陽性組：男性118例，女性96例；年齡20～79歲，平均（46.45±10.95）歲；病程1～21年，平均（10.40±2.61）年。HBeAg陰性組：男性123例，女性111例；年齡19～82歲，平均（46.08±11.05）歲；病程2～23年，平均（10.50±2.79）年。兩組統計資料具有同質性，組間性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

將上述單用某種NUC且完成36個月隨訪的患者按維持治療時間分為＜12個月組、12～24個月組、＞24個月組，分別為123、186、139例；＜12個月組：男性68例，女性55例；年齡19～80歲，平均（46.16±12.03）歲；病程1～21年，平均（10.49±2.23）年。12～24個月組：男性101例，女性85例；年齡20～81歲，平均（46.61±11.49）歲；病程1～22年，平均（10.91±2.16）年。＞24個月組：男性72例，女性67例；年齡21～83歲，平均（46.01±9.62）歲；病程1～23年，平均（10.54±2.37）年。各組統計資料具有同質性，組間性別、年齡、病程比較，比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究所有分組均符合完備性原則、互斥性原則，均按照簡單品質標志分組。

1.2 方法

1.2.1 用藥分析和分組原則 統計干擾素α、NUC使用情況（總體使用率、單用以及聯合用藥率）。此外所有分組均符合完備性原則和互斥性原則，均按照簡單品質標志分組。

1.2.2 治療與隨訪 采用單一NUC治療的患者均獲得HBeAg血清學轉換，HBV DNA檢測下限低，且連續3～6個月ALT＜1×ULN，之后繼續口服初始治療的NUC維持治療，直至患者自愿停藥。最長隨訪至停藥后36個月，剔除失聯者，將余下患者納入進一步研究，記錄其隨訪時肝病進展情況，檢測病毒學復發情況。病毒學復發判斷：HBV DNA＞2 000 IU/mL。

1.3 觀察指標

對比HBeAg陽性組與HBeAg陰性組以及＜12個月組、12～24個月組、＞24個月組停藥后12個月、24個月、36個月時的病毒學復發率；分析維持治療時間是否為HBeAg陽性與HBeAg陰性組停藥后36個月病毒學復發危險因素。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組比較用t檢驗，計數資料用（%）表示，用χ2檢驗。Cox風險比例模型分析遠期復發危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥情況

718例患者中，僅22例（均為HBV感染但未發展為肝炎者）未用NUC，NUC使用率為96.94%（696例），干擾素α聯合NUC治療的共121例，聯合應用和單用NUC的患者共575例。使用率由高至低依次為恩替卡韋（60.78%；423例）、替諾福韋酯（30.17%；210例）、拉米夫定（11.93%；83例）、替比夫定（7.76%；54例）、阿德福韋酯（0.43%；3例）。上述藥物單用率依次為73.04%（309例）、82.38%（173例）、56.63%（47例）、57.41%（31例）、33.33%（1例），共561例，隨訪36個月丟失113例，余448例。

2.2 HBeAg陽性組與HBeAg陰性組停藥后病毒學復發率比較

兩組停藥后12個月、24個月、36個月時復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 不同維持治療時間組在停藥后不同時間點的病毒學復發率比較

停藥后12個月、24個月、36個月時，維持治療時間＜12個月組停藥后病毒學復發率最高，＞24個月組停藥后病毒學復發率最低，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 單用某種NUC的CHB患者停藥后36個月復發危險因素分析

Cox回歸模型分析確定維持治療時間為HbeAg陽性和陰性者停藥后36個月復發危險因素（P＜0.05），見表3。

3 討論

恩替卡韋、替諾福韋酯是目前最強抗HBV活性藥物，恩替卡韋促使ALT復常，降低血清HBV DNA效果較好，與替諾福韋相比，恩替卡韋在我國應用時間更長，經驗豐富，不良反應少，造價低[4-5]；替諾福韋無需空腹便可用藥，耐藥率更低，幾乎可治療所有耐藥性HBV，毒性低于阿德福韋酯，對于大多數患者而言比較安全，盡管如此也需要根據患者腎功能、肌酐清除率等合理使用，密切觀察[6]。拉米夫定、替比夫定因為耐藥率高導致使用率較低；阿德福韋酯因為有腎不良反應，故使用少[7]。

表1 HBeAg陽性組與HBeAg陰性組停藥后病毒學復發率比較（%）

表2 不同維持治療時間組在停藥后病毒學復發率比較（%）

表3 單用某種核苷（酸）藥物的CHB患者停藥后36個月復發危險因素分析

本研究中單用某種NUC的HBV患者高達78.13%，這類患者初始治療均獲得HBeAg血清學轉換，HBV DNA均至檢測下降，但維持治療停止后，無論是初始治療HBeAg陽性或者陰性，其復發率逐漸走高且二者無顯著差異。考慮是因為即使獲得HBeAg血清學轉換和HBV DNA低于檢測下限，肝細胞核HBV cccDNA仍存在，HBsAg轉錄并未停止。無論初始治療HBeAg是否陰性，在達到治療滿意終點后仍需要維持治療。按照維持治療時間分組，發現停藥后12個月、24個月、36個月時復發率均以＜12個月組最高，＞24個月組最低；維持治療時間在初始治療HBeAg陽性和陰性患者中均為遠期復發高危因素。這與吳妍等[8]研究者指出的維持治療時間是初始治療HBeAg陰性、陽性HBV患者停藥36個月病毒學復發危險因素（OR=0.893，P＜0.001；OR=0.907，P＜0.01）的結果一致。說明在維持治療時間越短，遠期復發率越高。考慮既往研究指出HBV感染肝細胞半衰期可達數十年，因此需要長期使用抗病毒確保感染HBV的肝細胞清除，使cccDNA轉錄處于相對靜止狀態[9-10]。但關于長期NUC治療引起HBV耐藥和不良反應還不明確，因此不能單純要求更長的維持治療，一些研究者指出[11-12]，維持治療15個月復發率低于6個月者，但維持治療30個月時復發率并未繼續大幅下降。因此，關于維持治療最佳時間還有待進一步研究。

綜上所述，NUC是HBV感染者臨床常用藥，一般用于CHB患者中，以恩替卡韋和替諾福韋酯應用最多，主要為單一給藥，適當延長維持治療是降低停藥后CHB復發率的重要途徑。