胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表達及臨床意義

王帥，高麗潔，王淑芳，錢安平，劉聰

胃癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤，手術(shù)治療為主要方案。據(jù)相關(guān)資料顯示，胃癌為胃黏膜上皮中的惡性腫瘤，疾病早期無明顯臨床癥狀，疾病進展后出現(xiàn)上腹不適、疼痛等臨床癥狀，當患者發(fā)覺癥狀較為明顯時已屬于病變晚期[1]。大量病例資料顯示，胃癌近年來發(fā)病率存在上升趨勢，已成為一個嚴重影響居民健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題[2]。胃癌根治術(shù)是其主要治療手段，但療效較差，術(shù)后生存率較低，故對胃癌患者預(yù)后的評判較為關(guān)鍵[3-4]。有學(xué)者提出，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-10、MMP-12可能與胃癌患者預(yù)后存在一定的相關(guān)性，其表達水平與胃癌患者的預(yù)后有關(guān)[5]。現(xiàn)分析胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表達水平及臨床意義，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2017年1月遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治的胃癌患者48例作為病例組，男29例，女19例；年齡21～72(55.14±6.63)歲；病灶大小：<5 cm者22例，≥5 cm者26例；腫瘤位置：胃體20例，賁門/幽門28例；腫瘤分化程度：高、中分化17例，低分化31例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：未見轉(zhuǎn)移19例，有轉(zhuǎn)移29例；TNM分期[6]：Ⅰ+Ⅱ期23例，Ⅲ+Ⅳ期25例。選取同期醫(yī)院體檢健康者42例作為健康對照組，男22例，女20例，年齡20～70(54.06±6.75)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，受試者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌；②臨床資料真實且完整；③胃癌患者未進行放、化療。(2)排除標準：①存在精神問題及溝通障礙者；②參加其他研究者；③存在其他腫瘤病史者；④存在血液疾病者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平檢測： 受試者均在清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血5 ml，離心取上清液置于-80℃冰箱中備用。采用美國Ray Biotech公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平。

1.3.2 隨訪死亡情況：對胃癌患者電話隨訪3年，隨訪截止日期為2020年1月，死亡患者以死亡時間為隨訪截止日期。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較 病例組血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組受試者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較

2.2 不同胃癌臨床/病理參數(shù)中血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較 不同性別、年齡、病灶大小、腫瘤位置的胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；Ⅰ+Ⅱ期、高/中分化、未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指標水平均明顯低于Ⅲ+Ⅳ期、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不同結(jié)局胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較 本組48例胃癌患者經(jīng)3年隨訪死亡15例，存活33例，死亡患者入院時血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平均明顯高于存活患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表2 不同胃癌臨床/病理參數(shù)患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較

表3 死亡及存活患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平比較

2.4 胃癌患者預(yù)后影響因素分析 經(jīng)Cox比例風險模型分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期、血清MMP-2≥4.25 ng/ml、MMP-10≥1.51 ng/ml、MMP-12≥38.36 ng/ml (病例組血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表達水平的中位數(shù))為影響胃癌患者預(yù)后的危險因素(P均<0.05)，見表4。

表4 Cox比例風險模型分析胃癌患者預(yù)后影響因素

3 討 論

目前，隨著人們生活環(huán)境及生活習(xí)慣的不斷變化，存在胃部相關(guān)疾病的人群總和正呈逐年上升的趨勢，胃癌的發(fā)病率亦隨之明顯上升，研究顯示，胃癌占全部惡性腫瘤的前三位，在消化道惡性腫瘤發(fā)病率中占居首位，對人們的身體健康存在極大的影響[7-9]。

早期臨床對于胃癌的檢查及癥狀未進行重視，患者常在癥狀較為明顯、病情進展嚴重時就醫(yī)，耽誤了疾病的最佳治療時間。進展期胃癌患者進行治療后復(fù)發(fā)率較高[10]。本研究結(jié)果顯示，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平高于健康體檢者，說明胃癌患者存在血清MMP-2、MMP-10、MMP-12高表達，高表達可能會引起細胞外基質(zhì)的降解，進一步造成腫瘤細胞的浸潤，這也是胃癌惡化的基礎(chǔ)。血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一個大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名，其家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)，主要組成成分為Ⅳ型膠原酶，主要功能為破壞腫瘤細胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用[11-12]。Ⅳ型膠原酶中非糖化的MMP-2定位于細胞穿透基質(zhì)的突出部位，估計其在酶解細胞間基質(zhì)成分及基底膜的主要成分Ⅳ型膠原中有“鉆頭”的作用[13]。MMP-10能作用于PG、LN、FN、Ⅲ型和Ⅳ型膠原、明膠[14]。MMP-12又被稱之為人巨噬細胞彈性蛋白酶，可降解細胞外基質(zhì)中的大多數(shù)成分，激活其余MMPs，達到放大加速蛋白降解的作用[15]。

本研究結(jié)果還顯示，Ⅰ+Ⅱ期、高/中分化、未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、隨訪3年后存活的患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指標水平較低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期、血清MMP-2≥4.25 ng/ml、MMP-10≥1.51 ng/ml、MMP-12≥38.36 ng/ml為影響胃癌患者預(yù)后的危險因素。目前臨床上由于對胃癌患者缺乏準確的生物學(xué)行為及病期評估指標，進而未能制定完全個性化的治療方案。血清MMP-2、MMP-10水平與胃癌患者預(yù)后存在一定的相關(guān)性，其表達水平與胃癌患者良好的預(yù)后存在關(guān)系，上述結(jié)果與尹紀來等[16]研究結(jié)果相似。MMPs與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，其作用機制可能涉及以下幾點[17]：(1)降解細胞外基質(zhì)，基底膜是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障。MMP-10又稱明膠酶 B，是被糖化了的明膠酶，具有降解多種膠原的能力， 主要降解構(gòu)成基底膜主要成分的Ⅳ型膠原。(2)促進血管內(nèi)皮細胞生成，MMPs降解細胞外基質(zhì)時，可釋放血管生成相關(guān)因子，從而促進腫瘤血管生成。(3)調(diào)節(jié)細胞與細胞或細胞與細胞外基質(zhì)之間的黏附，MMPs可通過與細胞外基質(zhì)中的底物結(jié)合，改變細胞與細胞或細胞與細胞外基質(zhì)之間的黏附作用，繼而促進腫瘤細胞生長并抑制其凋亡。因此，在術(shù)前對患者進行MMPs水平的檢測，有利于了解患者病情，提高手術(shù)成功率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

據(jù)相關(guān)資料報道，絕大多數(shù)早期胃癌患者行根治術(shù)后其痊愈率較高，進展期胃癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故對胃癌的預(yù)后判斷為目前臨床上較為關(guān)注的問題[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12低表達與較好的預(yù)后存在相關(guān)性，可能成為臨床上判斷胃癌預(yù)后潛在的生物標志物。血清MMP-2、MMP-10、MMP-12指標在胃癌中存在高表達，其血清水平與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及存活率息息相關(guān)，臨床上可通過檢測胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12水平，為患者后續(xù)治療提供有效的指導(dǎo)，并對患者預(yù)后判斷提供參考數(shù)據(jù)，以提高患者存活率。

綜上所述，胃癌患者血清MMP-2、MMP-10、MMP-12表達水平明顯增高，且水平越高預(yù)后越差，檢測血清MMP-2、MMP-10、MMP-12對胃癌的診斷、預(yù)后判斷具有一定的意義。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王帥：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；高麗潔：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；王淑芳：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；錢安平：進行統(tǒng)計學(xué)分析；劉聰：課題設(shè)計，論文撰寫