地黃飲子膠囊聯合西醫常規療法治療難治性高血壓陰陽兩虛證臨床研究

王春亮，來于

地黃飲子膠囊聯合西醫常規療法治療難治性高血壓陰陽兩虛證臨床研究

王春亮，來于

石家莊市中醫院，河北 石家莊 050051

評價地黃飲子膠囊聯合西醫常規療法治療難治性高血壓陰陽兩虛證臨床療效，探討其可能的作用機制。采用隨機數字表法將96例患者分為觀察組和對照組各48例。2組均行西醫常規治療，在此基礎上，觀察組予地黃飲子膠囊，對照組予淀粉膠囊，每次5粒，每日2次，口服。2組均連續治療3個月。觀察2組中醫療效，比較2組治療前后中醫癥狀評分、血壓、內皮功能、神經內分泌激素水平，并評價血壓下降與神經內分泌激素水平變化的關系。觀察組總有效率為85.41%（41/48），對照組為31.25%（15/48），2組比較差異有統計學意義（＜0.05）。與本組治療前比較，觀察組中醫癥狀評分明顯降低（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組中醫癥狀評分明顯低于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后診室血壓、24 h平均血壓、日間平均血壓、夜間平均血壓明顯下降（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組上述血壓指標明顯低于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后內皮功能無明顯變化（＞0.05）。與本組治療前比較，觀察組血漿甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素、內皮素-1、腎素活性明顯降低（＜0.05），一氧化氮水平明顯升高（＜0.05），醛固酮水平無明顯變化（＞0.05）；2組治療后比較，觀察組血漿甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素、內皮素-1、腎素活性明顯低于對照組（＜0.05），一氧化氮水平明顯高于對照組（＜0.05）。觀察組血壓下降與神經內分泌激素水平變化未見相關性（＞0.05）。地黃飲子膠囊聯合西醫常規療法治療難治性高血壓陰陽兩虛證療效較好，可降低患者血壓，改善神經內分泌激素水平及中醫癥狀。

地黃飲子膠囊；陰陽兩虛證；難治性高血壓；神經內分泌激素；內皮功能；臨床研究

難治性高血壓（resistant hypertension，RH）是高血壓治療中的難點，隨著人口老齡化及肥胖、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性腎臟病等增多，其發病率逐漸升高。血壓控制不佳可導致心、腦、腎等靶器官損害，從而導致臨床血管事件的發生，積極有效地使血壓達標是高血壓治療的重要環節[1]。筆者臨證以國醫大師李士懋教授學術思想[2]為指導，在西醫常規治療基礎上應用地黃飲子膠囊治療RH陰陽兩虛證療效顯著。本研究采用地黃飲子膠囊聯合西醫常規療法治療RH陰陽兩虛證，評價患者中醫癥狀改善情況、動態血壓、神經內分泌激素水平及內皮功能變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月－2019年11月石家莊市中醫院高血壓科RH患者96例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各48例。本研究經石家莊市中醫院醫學倫理委員會審查批準（2017年1月）。

1.2 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]制定陰陽兩虛證辨證標準。主癥：頭痛、眩暈、腰膝酸軟、畏寒肢冷；次癥：心悸、氣短、耳鳴、夜尿頻；舌脈：舌淡、苔白，脈沉細。具備主癥2項，或主癥1項加次癥2項，參考舌脈即可辨證。

1.3 西醫診斷標準

參照《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[4]制定RH診斷標準。在改善生活方式基礎上應用可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）治療至少4周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動態血壓監測）血壓值仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標。

1.4 納入標準

①年齡40～65歲；②診斷RH至少1年以上；③符合陰陽兩虛證辨證標準；④患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①繼發性高血壓；②冠心病、糖尿病及嚴重肥胖（體質量指數≥40 kg/m2）；③依從性差，不能完成試驗。

1.6 中止及剔除標準

①治療過程中自動退出者；②未按規定用藥者；③就診資料不全者；④研究過程中發現其他疾患需更換治療方案者。

1.7 治療方法

2組患者降壓藥物劑量及用法按入組前降壓方案[4]執行。觀察組予地黃飲子膠囊（含熟地黃15 g、巴戟天10 g、山萸肉10 g、石斛10 g、肉蓯蓉10 g、炮附子10 g、五味子10 g、肉桂5 g、茯苓15 g、麥冬10 g、石菖蒲10 g、遠志10 g，石家莊市中醫院制劑室煎藥后制成顆粒劑，裝入膠囊，2 g/粒），對照組予淀粉膠囊（石家莊市中醫院制劑室提供，膠囊質量和外觀同地黃飲子膠囊，2 g/粒），均每次5粒，每日早晚餐后口服，連續治療3個月。

1.8 觀察指標

1.8.1 中醫癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]進行中醫癥狀評分。主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6分。各項評分之和為中醫癥狀積分。

1.8.2 血壓水平

于治療前后測量2組患者診室血壓，采用順泰動態血壓監測儀（Oscar 2）監測24 h血壓、日間及夜間血壓，日間每30 min測量1次，夜間每60 min測量1次。

1.8.3 內皮功能

于治療前后檢測2組患者內皮功能。采用Endo-PAT 2000采集周圍動脈張力測定信號，自動計算反應性充血指數（RHI）。RHI＞1.67提示內皮功能正常，RHI≤1.67提示內皮功能障礙[5]。

1.8.4 神經內分泌激素水平

于治療前后晨起7:00－8:00抽取患者空腹靜脈血4 mL，快速注入已加EDTA抗凝劑的試管，4 ℃、2000 r/min離心20 min，分離血漿。ELISA檢測血漿內皮素和一氧化氮，嚴格按試劑盒（上海越研生物科技有限公司）說明書操作。采用電化學發光法檢測血漿腎素活性、醛固酮，嚴格按照試劑盒（鄭州安圖生物科技有限公司）說明書操作。采用放射免疫法檢測血漿甲氧基去甲腎上腺素（NMN）和甲氧基腎上腺素（MN），嚴格按照試劑盒（廣州金域醫學檢驗集團股份有限公司）說明書操作。

1.9 中醫療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]評價中醫療效。顯效：臨床癥狀和體征明顯改善，中醫癥狀積分減少率＞70%；有效：臨床癥狀和體征有所好轉，30%≤中醫癥狀積分減少率＜70%；無效：臨床癥狀和體征均無明顯改善甚至加重，中醫癥狀積分減少率＜30%。中醫癥狀積分減少率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。總有效率（%）＝（顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.10 統計學方法

2 結果

2.1 2組一般資料比較

2組一般資料比較差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 2組中醫療效比較

觀察組總有效率為85.41%（41/48），對照組為31.25%（15/48）。觀察組中醫療效明顯優于對照組（＜0.05）。見表2。

表1 RH陰陽兩虛證患者一般資料2組比較

項目觀察組（48例）對照組（48例） 高血壓病程（±s，年）5.8±1.65.9±2.3 性別（例） 男2224 女2624 年齡（±s，歲）54.4±1.252.4±1.5 體質量指數/（±s，kg/m2）29.1±0.930.1±1.1 服用降壓藥物種類3～53～5 降壓藥服用情況（例） 利尿劑4848 鈣離子拮抗劑4848 血管緊張素轉換酶抑制劑1919 血管緊張素受體拮抗劑1412 α受體阻滯劑1729 螺內酯1416 中樞性降壓藥1412 合并癥（例） 高脂血癥2023 腔隙性腦梗死3840

表2 2組RH陰陽兩虛證患者中醫療效比較（例）

組別例數顯效有效無效 觀察組481922 7 對照組48 41133

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分比較

與本組治療前比較，觀察組治療后中醫癥狀評分明顯下降，差異有統計學意義（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組中醫癥狀評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。見表3。

表3 2組RH陰陽兩虛證患者治療前后中醫癥狀評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，#＜0.05

2.4 2組治療前后血壓比較

與本組治療前比較，2組治療后診室血壓、24 h平均血壓、日間平均血壓、夜間平均血壓明顯下降，差異有統計學意義（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組診室血壓、24 h平均血壓、日間平均血壓、夜間平均血壓明顯低于對照組，差異有統計學意義（＜0.05）。見表4。

表4 2組RH陰陽兩虛證患者治療前后血壓水平比較（±s，mm Hg）

注：與本組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，#＜0.05

2.5 2組治療前后內皮功能比較

與本組治療前比較，2組治療后RHI差異無統計學意義（＞0.05）；2組治療后RHI差異無統計學意義（＞0.05）。見表5。

2.6 2組治療前后神經內分泌激素水平比較

與本組治療前比較，觀察組治療后血漿NMN、MN、腎素活性、內皮素-1水平明顯降低（＜0.05），一氧化氮水平明顯升高（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組NMN、MN、腎素活性、內皮素-1水平明顯低于對照組，一氧化氮水平明顯高于對照組（＜0.05）。見表6。

2.7 觀察組血壓與神經內分泌水平關系

線性回歸分析顯示，觀察組血壓下降與神經內分泌激素水平變化缺乏相關性。見表7。

表5 2組RH陰陽兩虛證患者治療前后RHI比較（±s）

表6 2組RH陰陽兩虛證患者治療前后神經內分泌激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*＜0.05；與對照組治療后比較，#＜0.05

表7 觀察組血壓與神經內分泌水平變化相關性

血壓指標ΔNMN ΔMN Δ腎素活性 Δ醛固酮 Δ一氧化氮 Δ內皮素-1 rP值 rP值 rP值 rP值 rP值 rP值 Δ24 h收縮壓0.320.09 0.220.22 0.340.09 0.190.19 -0.330.09 0.270.16 Δ24 h舒張壓0.300.11 0.210.22 0.310.11 0.210.20 -0.310.10 0.220.13

注：Δ.治療前后差值；.相關系數

3 討論

RH病因及病理生理學機制復雜，高鹽攝入、肥胖、頸動脈壓力反射功能減退是血壓難以控制的基本原因。循環和組織中的腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活、一氧化氮水平下降、內皮素水平增高及中樞或局部組織（尤其是腎臟）交感神經活性過度增高會啟動炎性因子、氧化應激過程并促發動脈硬化和動脈粥樣硬化的發生和進展，加重血管結構和功能異常，導致血壓難以控制，其中交感神經及RAAS活性增強及持續存在是RH發病重要機制[6-9]。本研究顯示，RH患者神經內分泌激素水平明顯異常，治療后神經內分泌激素水平改善且血壓降低，但未發現神經內分泌激素水平的改善與血壓降低相關。盡管現有多種降壓藥物，但患者的血壓仍無法得到有效控制，常伴有靶器官損害，且發生心力衰竭、腦卒中、心肌梗死、腎功能不全的危險增高，預后較差。

高血壓屬中醫學“眩暈”“頭痛”等范疇。體力活動繁重、不良生活方式、憂思勞倦等易耗傷腎之精氣，致腎陽不足、精血虧虛。腎之陰陽兩虧，清空失養，則生頭痛眩暈，即《靈樞?海論》所謂“髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。《素問?脈要精微論篇》言“腰者，腎之府，轉搖不能，腎將憊矣”，故腎虛可見腰酸。腎為陽氣之根，腎陽虛機體失于溫煦則畏寒。RH治療應“謹察陰陽之所在而調之，以平為期”，才能達到“陰平陽秘，精神乃治”。地黃飲子出自《圣濟總錄》，用于“腎氣虛厥，語聲不出，足廢不用”，熟地黃、山萸肉滋補元陰，肉蓯蓉、巴戟天溫壯腎陽，加附子、肉桂之辛熱以助溫陽，同時引火歸原、攝納浮陽，石菖蒲、遠志、茯苓合用陰陽相濟、交通心腎，麥冬、五味子滋養肺腎之陰。全方補斂結合、滋而不膩、標本兼顧，填補腎陽腎精。本研究結果顯示，觀察組中醫癥狀評分明顯下降。

本研究未發現地黃飲子膠囊降壓作用與神經內分泌激素水平相關，推測可能與其多靶點作用有關。現代藥理研究顯示，地黃飲子可升高小鼠一氧化氮水平[10]；石斛提取物可降低血管緊張素Ⅱ受體表達[11]；附子可拮抗RAAS并升高一氧化氮水平[12]；山茱萸提取物可降低氧自由基，改善內皮功能[13]；石菖蒲提取物可降低血漿內皮素-11、血管緊張素Ⅱ水平，升高一氧化氮水平[14]。有研究顯示，高血壓陰陽兩虛證患者以收縮壓增高為主，多伴有心、腦、腎、視網膜等靶器官損害[15]，這與本研究患者血壓增高特點一致。本研究中地黃飲子膠囊雖升高患者一氧化氮水平、降低內皮素水平，但并未改善RHI，推測可能與患者普遍具有動脈重塑有關，短期治療并不能改善動脈重塑。

Framingham心臟研究顯示，年齡是血壓控制不佳的因素之一[16]，2017年美國成人高血壓防治指南推薦30歲以下高血壓患者應篩查繼發性高血壓[17]。為避免納入漏診的繼發性高血壓患者，本研究患者年齡40～65歲，加之患者所用降壓藥對神經內分泌激素產生影響，可能會導致結果的局限性。

綜上所述，在西醫常規治療基礎上聯合地黃飲子膠囊治療RH陰陽兩虛證療效顯著，可改善患者臨床癥狀，調節神經內分泌激素水平。

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Clinical Study onCapsules Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Resistant Hypertension with Yin-yang Deficiency Syndrome

WANG Chunliang, LAI Yu

To evaluate the clinical efficacy and the possible mechanism ofCapsules combined with Western routine therapy for resistant hypertension with yin-yang deficiency syndrome.Totally 96 patients were randomly divided into observation group (48 cases) and control group (48 cases). Both groups were treated with Western routine medicine. On this basis, observation group was administered withCapsules, while the control group was given starch capsules, 5 capsules each time, twice a day, orally. Both groups were treated continuously for 3 months. TCM efficacy of the two groups was observed, TCM symptom scores, blood pressure, endothelial function, and neuroendocrine hormone levels before and after treatment in the two groups were compared, and the relationship between the decrease in blood pressure and the changes in neuroendocrine hormone levels was evaluated.After treatment, the total effective rate was 85.41% (41/48) in the observation group, and 31.25% (15/48) in the control group, with statistical significance (<0.05). Compared with before treatment, the TCM symptom scores decreased significantly in observation group (<0.05); After treatment, TCM symptom scores in observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05). Compared with before treatment, blood pressure of clinic, 24 h mean blood pressure, and mean blood pressure of day and night decreased significantly in two groups (<0.05); After treatment, the above indexes of blood pressure in observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05). Compared with before treatment, methoxepinephrine, normetanephrine, endothelin-1, and renin decreased significantly while nitric oxide increased significantly (<0.05) in observation group, but plasma aldosterone did not significantly change (>0.05); After treatment, the plasma methoxyadrenaline, methoxynorepinephrine, endothelin-1, renin activity of the observation group were significantly lower than those of the control group (<0.05), and the level of nitric oxide was significantly higher than that of the control group (<0.05). There was no correlation between the decrease in blood pressure and changes in neuroendocrine hormone levels in the observation group (>0.05).Capsules combined with Western routine therapy has good efficacy for resistant hypertension with yin-yang deficiency syndrome, which can reduce blood pressure, improve the level of neuroendocrine hormones and TCM symptoms.

Capsules; yin-yang deficiency syndrome; resistant hypertension; neuroendocrine hormone; endothelial function; clinical study

R259.441

A

1005-5304(2020)12-0021-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003673

河北省科技計劃（172777100D）

來于，E-mail：laiyu0202@126.com

（2020-03-25）

（2020-05-01；編輯：季巍巍）