阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性

龔子永，丁敏，侯建新

新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院乳腺科，河南 新鄉(xiāng) 453000

乳腺癌是一種惡性腫瘤，其發(fā)病率居全部女性惡性腫瘤首位，近年來其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，已成為20～59歲女性常見死亡原因之一，隨著近年來醫(yī)學(xué)知識的普及和診療技術(shù)的革新，乳腺癌的檢出率不斷提升[1]。現(xiàn)階段，早期乳腺癌患者接受及時(shí)且規(guī)范化的治療后，其復(fù)發(fā)率呈降低趨勢，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥谌橄侔Ｍ砥谌橄侔儆诓豢芍斡膊≈唬颊叨酁槎嗑€治療失敗、存在多種耐藥性等，導(dǎo)致其治療效果不理想，且尚未有統(tǒng)一的治療方案[2]。因此，尋找一種合理有效的晚期乳腺癌治療方案顯得尤為重要。乳腺癌具有明顯的促血管生成活性，腫瘤生長、代謝、轉(zhuǎn)移等均需要血管持續(xù)生長，阿帕替尼是中國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，通過抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到較好的抗腫瘤目的[3]。近年來多項(xiàng)研究證實(shí)，阿帕替尼在多種惡性腫瘤的治療中具有較好的效果，且患者對其不良反應(yīng)的耐受性較高，治療安全性較好[4-6]。本研究探討了阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年5月至2016年5月新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，符合《2008年NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）解讀》[7]中Ⅳ期乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有可測量病灶；③生存時(shí)間≥6個(gè)月，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；④化療期間停用其他抗腫瘤藥物；⑤重要臟器功能完整，且無化療禁忌證；⑥臨床資料、病歷資料及隨訪資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器損害；②合并骨髓功能異常、其他惡性腫瘤、感染等疾病；③具有精神病史、阿爾茨海默病、帕金森病等，思維意識模糊；④腫瘤病灶顯示不清，無法評估療效。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入70例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為聯(lián)合組和化療組，每組35例，化療組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，聯(lián)合組患者在化療組的基礎(chǔ)上給予阿帕替尼治療。聯(lián)合組患者的年齡為35～75歲，平均年齡為（56.32±10.87）歲；月經(jīng)情況：絕經(jīng)23例，未絕經(jīng)12例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟13例，肺部18例，骨10例，淋巴結(jié)20例，腦11例；既往化療次數(shù)：＜4次16例，≥4次19例。化療組患者的年齡為35～75歲，平均年齡為（58.72±10.59）歲；月經(jīng)情況：絕經(jīng)20例，未絕經(jīng)15例；轉(zhuǎn)移部位：肝臟15例，肺部16例，骨7例，淋巴結(jié)22例，腦10例；既往化療次數(shù)：＜4次14例，≥4次21例。兩組患者的年齡、月經(jīng)情況、轉(zhuǎn)移部位及既往化療次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

化療組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，具體方案：第1天，使用紫杉醇前12 h，口服20 mg地塞米松，前30 min分別肌內(nèi)注射50 mg苯海拉明和靜脈注射300 mg西咪替丁，再靜脈滴注135 mg/m2紫杉醇注射液，持續(xù)3 h；第2天，靜脈滴注300 mg/m2卡鉑。21天為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期后進(jìn)行療效評價(jià)。

聯(lián)合組患者在化療組的基礎(chǔ)上給予阿帕替尼治療，餐后0.5 h口服500 mg阿帕替尼，每天1次，若患者出現(xiàn)3～4級阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)，暫停用藥或減量至250 mg/d。21天為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期后進(jìn)行療效評價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對兩組患者的療效進(jìn)行評價(jià)：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤面積縮小≥50%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤面積縮小＜50%或增加≤25%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤面積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生化指標(biāo) 治療前及治療結(jié)束后4周，分別抽取兩組患者的外周靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，取血清，置于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）、中期因子（midkine，MK）水平。

1.3.3 生活質(zhì)量 治療前及治療結(jié)束后4周，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[9]評價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量，該量表包括1個(gè)健康項(xiàng)、5個(gè)功能項(xiàng)、9個(gè)癥狀項(xiàng)，每項(xiàng)包含多個(gè)小項(xiàng)，共計(jì)30項(xiàng)，每項(xiàng)為0～3分，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 依據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[10]評價(jià)兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)，包括上消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、中性粒細(xì)胞減少及蛋白尿。

1.3.5 生存情況 治療結(jié)束后對兩組患者進(jìn)行3年隨訪，隨訪截止時(shí)間為2019年5月。前2年每3個(gè)月隨訪1次，最后1年每6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查、影像學(xué)檢查[B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）]、細(xì)胞學(xué)檢查等。計(jì)算兩組患者的生存率，生存時(shí)間為初始治療至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療后，聯(lián)合組患者的總有效率和疾病控制率分別為37.14%（13/35）和68.57%（24/35），分別高于化療組患者的14.29%（5/35）和42.86%（15/35），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.786、4.690，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 生化指標(biāo)和生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的血清PF4、MK水平和EORTC QLQ-C30評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清PF4、MK水平均低于本組治療前，EORTC QLQ-C30評分均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者的血清PF4、MK水平均低于化療組，EORTC QLQ-C30評分高于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者生化指標(biāo)和生活質(zhì)量的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者生化指標(biāo)和生活質(zhì)量的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與化療組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 聯(lián)合組（n=35） 化療組（n=35）PF4（ng/ml） 治療前0.33±0.200.31±0.19治療后0.20±0.09a b0.25±0.10a MK（pg/ml） 治療前705.32±125.44708.83±120.69 EORTC QLQ-C30評分治療后治療前治療后483.26±135.54a b 579.06±130.99a 75.36±5.1874.06±5.92 115.54±8.96a b102.36±10.42a

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者上消化道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、蛋白尿的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Uc=0.459、0.354、0.241，P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 生存情況的比較

隨訪3年，聯(lián)合組患者的總生存率為65.71%（23/35），高于化療組患者的45.71%（16/35），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.380，P=0.020）。（圖1）

3 討論

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，高發(fā)于絕經(jīng)前后女性，其發(fā)病原因相對復(fù)雜，但早期治療效果相對較好，而疾病晚期治愈的可能性相對較小，多以放療、化療和內(nèi)分泌治療為主，同時(shí)也會(huì)配合部分中、西醫(yī)藥物進(jìn)行治療[11]。隨著腫瘤血管生成理論的提出和實(shí)踐，證實(shí)腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程均需要通過新生血管獲得營養(yǎng)，腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)還會(huì)擾亂正常組織的血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物無法順利到達(dá)腫瘤組織，腫瘤組織代謝廢物堆積，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)一步生長[12-13]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，采用小分子靶向藥物抑制細(xì)胞內(nèi)多種蛋白激酶后，能夠有效抑制腫瘤新生血管及腫瘤微環(huán)境形成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[14]。阿帕替尼是被證實(shí)在晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后仍安全有效的口服藥物，其在胃癌的三線治療中取得較大成功，其作為小分子抗血管生成靶向藥物，能夠高度選擇性地阻斷酪氨酸激酶，進(jìn)而發(fā)揮較好的抗腫瘤效果[15]。

本研究對晚期乳腺癌患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后能夠有效提高藥物治療效果及患者的生存率，且聯(lián)合用藥未增加藥物不良反應(yīng)。這可能是因?qū)嶓w瘤長至1 mm3時(shí)就會(huì)出現(xiàn)新生血管，阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)，減少腫瘤血管生成，通過抑制其營養(yǎng)獲取，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長，使抗腫瘤藥物發(fā)揮其原有功效[16-17]。PF4是血小板衍生因子之一，能夠有效抑制VEGF受體激活，進(jìn)而發(fā)揮其抑制血管生成的作用[18]。MK是分泌性堿性肝素結(jié)合蛋白，是一種血管生長調(diào)控因子，可參與血管生成，其在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定關(guān)系[19]。本研究比較了治療前后兩組患者的血清PF4、MK水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組患者的血清PF4、MK水平均低于化療組，與張華等[20]的研究結(jié)果一致。說明阿帕替尼能夠通過抑制酪氨酸激酶的活性，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長。本研究還分析了治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組患者的EORTC QLQ-C30評分高于化療組，這是因?yàn)榇蟛糠滞砥谌橄侔┗颊呓?jīng)長期治療后出現(xiàn)明顯的耐藥性，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，而聯(lián)用阿帕替尼能夠有效控制腫瘤進(jìn)展，且不良反應(yīng)具有較高的可控性，能夠在一定程度上提高患者的生存率，故其對患者生活質(zhì)量的提高具有積極意義。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性均較好，其可能通過抑制血清PF4、MK水平發(fā)揮治療效果，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。