抗結核藥物致肝損傷的預防與治療藥物選擇

鐘洪蘭

廣州市胸科醫(yī)院（廣州510095）

抗結核藥物性肝損傷（ATB?DILI）是抗結核藥物不良反應的主要表現(xiàn)，發(fā)生率高、危害性大，占我國藥物性肝損傷的五分之一多，臨床表現(xiàn)可為轉氨酶一過性輕度升高，嚴重可引起肝衰竭，甚至死亡，部分患者會因此被迫中止抗結核治療，結核病的治療效果大打折扣，甚至引起耐藥和治療失敗。

ATB?DILI 產生的病理過程是抗結核藥物或其代謝產物直接毒害損傷肝細胞或抗結核藥物及其代謝產物激活觸發(fā)多種炎癥免疫通路造成變態(tài)反應性肝細胞免疫損傷和誘導肝細胞凋亡。ATB?DILI可以是轉氨酶一過性輕度升高［1］，也可表現(xiàn)為急性肝炎，嚴重的發(fā)展為暴發(fā)性肝細胞壞死，少數(shù)患者呈慢性肝炎表現(xiàn)。肝損傷的確認主要依據(jù)血清生化檢測結果：谷丙轉氨酶（ALT）>3 倍正常值上限（ULN）和（或）總膽紅素（TBIL）≥2倍ULN；或堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）和TBIL同時升高，且至少1項≥2倍ULN。ATB?DILI 發(fā)生率不同國家和地區(qū)不盡相同，有較大差異，多介于2.0%～28.0%之間，究其原因可能與種族、社會經濟水平、地域差異、病毒性肝炎的流行情況及研究方法不同有關，包括納入研究對象不同（結核病程度、分型、合并基礎肝病與否、危險因素等）及ATB?DILI 的診斷標準不同等。

ATB?DILI 的正確處置思路為：（1）判斷抗結核化療時是否預防護肝及選擇護肝藥的品種；（2）確認肝損傷；（3）確定損傷與抗結核藥物的關系；（4）判斷肝損傷的分型和分級；（5）選擇確定肝損傷治療方案，具體可參照《抗結核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）》（以下簡稱指南2019）。該指南明確了ATB?DILI 的診斷是基于血清生化檢測指標的異常，且肝損傷應與抗結核藥物存在對應關系，排除其他非抗結核藥物因素。

1 ATB?DILI 的危險因素

明確和了解危險因素對于ATB?DILI 的預防、及早發(fā)現(xiàn)和診斷、及時干預有重要意義。ATB?DILI 的危險因素可分為宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素。目前我國比較明確和公認的危險因素有高齡、酗酒、妊娠、女性、基礎肝病（各種病毒感染肝炎及攜帶者、化學性肝炎、血吸蟲性肝病、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝纖維化、原發(fā)性或繼發(fā)性肝腫瘤等）、營養(yǎng)不良、HIV 感染、重癥結核、合并腎病、風濕病、糖尿病、脂代謝紊亂、腫瘤、心臟病等；慢乙酰化者、N?2 酰轉移酶、P450 和谷胱甘肽S?轉移酶基因多態(tài)性者；合并使用其他肝毒性藥物［部分抗菌藥、唑類抗真菌藥、非甾體抗炎藥，抗癲癇藥，降血糖、降血脂藥，腫瘤內分泌治療藥、免疫抑制劑（糖皮質激素類等）］。這些危險因素的提出有助于臨床醫(yī)生有效甄別ATB?DILI 高危人群［2-3］。老年人營養(yǎng)不良、代謝功能減退導致這部分人群發(fā)生肝損傷的風險升高；HIV感染人群也呈現(xiàn)逐年增多態(tài)勢；Meta 分析顯示，合并肝炎病毒感染的結核病患者ATB?DILI 發(fā)生率明顯高于非肝炎病毒感染結核病患者［4］。在抗結核化療中應特別關注合并這些高危因素的易感人群。另外需了解和掌握的是，不同的抗結核藥物其引起ATB?DILI 發(fā)生率也有較大的差異，易致ATB?DILI 的有異煙肼、吡嗪酰胺、利福霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸；發(fā)生肝損傷頻率較低的有氟喹諾酮類、氯法齊明、貝達喹啉、亞胺培南西司他丁鈉、德拉馬尼、乙胺丁醇、克拉霉素、美羅培南等；發(fā)生率極低的有氨基糖苷類、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、利奈唑胺。如上述危險因素所述，合并用藥時肝毒性的疊加和協(xié)同作用也是不容忽視的，是ATB?DILI 發(fā)生風險升高的重要因素之一，抗結核藥與肝毒性藥物合用時，ATB?DILI 發(fā)生率增加［5］。另外，食品安全、中藥炮制污染、環(huán)境污染、生活壓力大等社會問題也會增加肝功能損害的風險。

2 ATB?DILI 的發(fā)生機制

ATB?DILI 發(fā)生機制較復雜，主要涉及免疫機制、非免疫機制和遺傳因素機制等［6］，單一機制引起ATB?DILI 不常見，多為多種機制遞次或共同作用的結果。非免疫機制主要涉及抗結核藥物、活性代謝物及代謝產生的超氧化物、過氧亞硝酸鹽、自由基直接進入肝細胞損傷線粒體、微粒體，表現(xiàn)出藥物、活性代謝物的直接肝毒性和超氧化物、過氧亞硝酸鹽、自由基的氧化應激損傷。這類ATB?DILI 具有可預見性和劑量依賴性；免疫機制主要為抗結核藥物及其代謝產物激活觸發(fā)多種炎癥免疫通路造成變態(tài)反應性肝細胞免疫損傷和誘導肝細胞凋亡，是ATB?DILI 的主要發(fā)生機制，表現(xiàn)出不可預見、無劑量依賴性的特異性肝毒性作用［7］。具體表現(xiàn)：抗結核藥物或其活性代謝物使機體組胺蓄積引發(fā)I 型變態(tài)反應。活性代謝產物作用于肝臟蛋白質引起損傷和凋亡，產生TNF?α和IFN?γ等危險信號激活細胞免疫，誘導產生適應性免疫攻擊。部分抗結核藥物或代謝產物作為半抗原與宿主蛋白結合以半抗原形成免疫復合物引發(fā)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應而致肝損害，根據(jù)識別抗原的不同，表現(xiàn)為自身免疫應答（識別宿主蛋白）和抗結核藥物免疫應答（識別抗結核藥物或代謝產物）［8-9］。適應性免疫攻擊可引起肝和肝外損傷，肝外損傷可表現(xiàn)為發(fā)熱和皮疹等。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等導致肝毒性的發(fā)生機制尚未完全闡明，且抗結核治療往往需要多藥聯(lián)用，故肝毒性的發(fā)生很難精確確定是哪一種單藥引發(fā)抑或是多種藥物共同疊加或協(xié)同引發(fā)。

3 ATB?DILI 的臨床分型和診斷

根據(jù)患者病程ATB?DILI 可分為急性和慢性，急性病程通常發(fā)生在6 個月內；臨床上ATB?DILI 絕大部分為急性，膽汁淤積型DILI 易進展為慢性。根據(jù)受損靶細胞類型可分為四型，具體是根據(jù)血清生化指標值結合R 值綜合判定［R=（ALT 實測值/ALTULN）/（ALP 實測值/ALPULN）］。肝細胞損傷型（ALT ≥3 倍ULN，且R ≥5）、膽汁淤積型（ALP ≥2倍ULN，且R ≤2）、肝血管損傷型和混合型（ALT ≥3倍ULN，ALP ≥2倍ULN，且2

ATB?DILI 臨床表現(xiàn)各異，程度不一，無特異性，多發(fā)生在用藥后1 周至3 個月內，主要包括肝臟系統(tǒng)異常導致的臨床表現(xiàn)和超敏反應的全身表現(xiàn)，可以是轉氨酶一過性輕度升高，嚴重的發(fā)展為暴發(fā)性肝細胞壞死。指南2019 根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為6 類，包括肝適應性變化、急性肝炎或肝細胞損傷、急性膽汁淤積、超敏反應性肝損傷、急性肝功能衰竭和慢性肝損傷，囊括了從無臨床癥狀到肝衰竭的所有類型。

肝損傷的診斷往往通過血清生化檢查和臨床表現(xiàn)得出，而肝損傷是否與抗結核藥物存在對應關系需要綜合分析，因為影響因素眾多，常常很難得出確定性的結論，主要是排除性診斷，可通過RUCAM 評分量表完成。完整、詳細地采集患者的既往史、用藥史（尤其注意包括中藥膳食補充劑等服用史）、過敏史以及危險因素（高齡、酗酒、營養(yǎng)不良、肝病基礎等）尤為重要。指南2019 給出了4 條診斷標準：（1）肝損發(fā)生在抗結核藥物治療5 d 至2 個月內，有特異質反應者可在5 d 內發(fā)生。（2）停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復。（3）必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應陽性。“再次用藥陽性”對于判定ATB?DILI 是重要依據(jù)，但實際上這一操作卻很難實施。它存在很大的治療風險，尤其對于嚴重肝損傷的患者，可能產生致命風險，且再次用藥陰性也不能完全排除上一次肝損傷不是該藥導致的嫌疑，需結合臨床情況綜合分析。

由于臨床實際情況復雜，確診ATB?DILI 通常是困難的。指南2019 推薦RUCAM 評分表量化評估作為疑似病例診斷標準。多篇文獻［10-13］報道，改良的RUCAM 評分系統(tǒng)應用于藥物性肝損害的診斷，更加簡便可行，具有較高的診斷可操作性和準確率，更符合臨床診斷。

如上所述，ATB?DILI 的診斷和分型目前主要是基于血清生化檢測指標ALT、AST、TBIL、ALP 及R 值等動態(tài)變化結果進行判斷，且R 值的動態(tài)變化有助于準確地判斷ATB?DILI 的臨床類型及其演變。ATB?DILI的確診和分型對于護肝治療藥物的選擇及ATB?DILI 處置對策具有相應的指導意義，在臨床實踐中，抗結核化療前、化療過程中及時全面的檢測上述生化指標及在病程中的不同時機計算R 值很重要。

4 ATB?DILI 的臨床處置和治療藥物選擇

首要措施是停用導致ATB?DILI 的可疑藥物。（1）對于無明顯癥狀及黃疸者且ALT<3倍ULN，停用肝損傷發(fā)生率高的抗結核藥物，同時保肝治療并密切觀察進展；（2）對于總膽紅素≥2 倍ULN，或ALT ≥3倍ULN，停用肝損傷相關抗結核藥并保肝治療；（3）或總膽紅素≥3倍ULN，或ALT ≥5倍ULN，或ALT ≥3倍ULN 伴黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，停用所有與肝損傷相關的抗結核藥并監(jiān)測PTA 變化，積極保肝治療。

炎癥幾乎存在于所有肝病之中，包括ATB?DILI，是肝臟疾病進展為肝纖維化、肝癌的主要驅動。對于ATB?DILI 的治療，應秉承抗炎保肝的理念［14-16］。

保肝藥物品種繁多，保肝機制各有不同，保肝藥物的合理使用不僅可使保肝作用最大程度地發(fā)揮，而且可以減少不必要的用藥。保肝藥物選擇原則應考慮藥物的護肝機制、肝損傷類型及程度、臨床表現(xiàn)等因素，同時應兼顧藥物的性價比。

目前臨床上主要應用抗自由基、穩(wěn)定肝細胞膜、降酶退黃藥物、多重護肝機制的保肝藥物。主要代表藥物有還原型谷胱甘肽、硫普羅寧，水飛薊素，甘草酸制劑，雙環(huán)醇。還原型谷胱甘肽、硫普羅寧分子中含有巰基，具有還原性，可結合抗結核藥代謝過程中產生的氧自由基，切斷自由基對肝臟蛋白和酶蛋白分子的氧化應激損害，保護肝細胞和改善肝細胞內重要代謝；水飛薊素和細胞膜組分結合，穩(wěn)定肝細胞膜，可避免氧自由基或活性代謝物對膜磷酯中不飽和脂肪酸的攻擊損害；甘草酸制劑含中藥甘草有效成分，具有類固醇樣作用，有較強的抗炎抗變態(tài)反應，穩(wěn)定肝細胞膜，減輕肝細胞損傷；雙環(huán)醇具有保護細胞膜、線粒體、細胞核，抑制炎癥因子的表達和活性抑制自由基的生成等多重作用機制。降酶退黃藥在ATB?DILI 的治療中有一定的意義。ALT 主要存在于肝細胞漿中，AST 主要存在于肝細胞線粒體；肝細胞損傷后ALT、AST 釋放入血，血生化檢查轉氨酶升高；高水平ALT 可致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀；使用降酶藥物可以顯著改善轉氨酶升高引起的相關癥狀，如乏力、納差、惡心等，單純降酶護肝近期作用肯定，但無肝細胞保護作用，遠期療效差，易出現(xiàn)停藥反跳現(xiàn)象。預防性應用單純降酶藥可能掩蓋肝損時的ALT 升高，干擾診斷和延誤正確處置，不建議將降酶藥視為常規(guī)保肝藥物而過多使用。“膽管”實際上是肝細胞膜的一部分，膽汁成分最初形成于肝細胞，膽汁代謝尤其是膽紅素代謝異常也是肝細胞損害的表現(xiàn)之一。因此退黃有相應的保肝意義，尤其對于膽汁淤積型肝損傷。聯(lián)苯雙酯、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫、門冬氨酸鉀鎂是降酶退黃的代表藥物。腺苷三磷酸、輔酶A 和維生素類藥物通過結合活性代謝產物起保肝作用，但應注意大劑量脂溶性維生素會加重肝臟負擔。糖皮質激素宜用于治療免疫機制介導的ATB?DILl，但可能引起結核病病情加重，需充分權衡利弊。重度肝損傷及肝衰竭可在上述不同保肝機制的聯(lián)合用藥下，加用N?乙酰半胱氨酸，必要時人工肝、人工腎支持治療或肝移植。

5 ATB?DILI 預防護肝的意義

合并基礎肝病、致免疫力低下的疾病、合用其他肝毒性藥物等危險因素的結核患者預防護肝的意義是肯定的。目前相對公認的危險因素包括：合并其他疾病者（腎病、風濕病、糖尿病、脂代謝紊亂、腫瘤、心臟病等）；嚴重結核病患者等；遺傳易感性因素（已知的慢乙酰化者，N?乙酰轉移酶、P450 和谷胱甘肽S?轉移酶基因多態(tài)性者）；合并使用其他肝毒性藥物（部分抗菌藥，非甾體抗炎藥，抗癲癇藥，降血糖，降血脂藥，腫瘤內分泌治療藥等）；合并使用免疫抑制劑（如糖皮質激素類等）。多篇文獻［17-18］報道有基礎肝病等危險因素的結核患者預防用藥可有效降低肝損害發(fā)生率及其肝損程度。

無基礎肝病等危險因素的結核病患者抗結核化療預防保肝用藥的意義存在爭議。接受標準抗結核治療方案后的患者約20%只是早期出現(xiàn)單純的轉氨酶升高，通常不需處理可自行恢復。無合并高危因素（高齡、嗜酒、營養(yǎng)不良、肝炎病毒感染、既往肝病病史、HIV 感染）的初治結核病患者預防護肝對抗結核化療的藥物性肝損害發(fā)生率無降低作用，與非預防護肝組藥物性肝損害發(fā)生率無統(tǒng)計學差異［19］。楊雪迎等研究［20］顯示，兩組預防護肝試驗組的肝損傷發(fā)生率分別為14.7%和22.4%，而非預防對照組為11.0%，這可能與護肝藥本身加重肝臟負擔有關，也或與患者的原病（結核病）的分型、嚴重程度有關。另一研究［21］發(fā)現(xiàn)，對無高危因素（無肝炎、心、腎疾患、糖尿病）的初治活動型肺結核患者預防護肝僅能減少輕度肝損害的發(fā)生率，對中重度肝損害的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。一篇納入了94 篇抗結核治療預防護肝臨床研究的Meta 分析［22］認為納入文獻質量差，絕大多數(shù)研究未進行特定人群和一般人群的亞組分析；大多數(shù)為偽隨機分組；絕大多數(shù)研究未報告隨機化方法、樣本量的計算、分配隱藏等，無法確定預防護肝作用是否有效。

筆者通過對32 篇文獻報道的5 507 例抗結核藥物肝損害的預防用藥進行成本?效果分析［23］，發(fā)現(xiàn)預防護肝用藥能有效降低抗結核藥物化療過程中肝損害的發(fā)生率（31.48%vs.16.05%）；注射劑方案與口服用藥的預防護肝療效無顯著差異，口服組性價比顯著優(yōu)于注射劑組，相同的護肝療效口服組的成本遠低于注射劑組。口服2 個月的預防療程可經濟、有效地降低ATB?DILl 的發(fā)生。

對于有高危因素的患者，建議給予預防性保肝治療，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結核藥物；預防性保肝治療不推薦用于無高危因素的患者。預防性保肝治療者，建議給予一種口服護肝藥給藥，不建議給予注射劑型，亦不建議聯(lián)合用藥；對有吞咽困難或嚴重胃腸道不適等不能口服者，可考慮使用一種注射用抗炎保肝藥。預防性保肝治療者，不建議使用降酶藥，以免掩蓋肝損傷進展。

在抗結核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷時停用致因藥物非常重要，但停用致因藥物后可能在相當長時間內轉氨酶不能恢復正常，膽紅素持續(xù)異常，需要適當使用保肝抗炎藥物，但也不能長期“標本兼治”濫用保肝藥物。

保肝藥物的運用是否合理不僅僅要從“適應證”、致?lián)p機制、護肝機制和療程等方面考量，還應考慮到，保肝藥物自身也有肝臟代謝負擔及其代謝產物也可能有毒性，兩種以上藥物在體內相互作用或化學反應后的產物對肝損的影響難以知曉和判斷。因此臨床上保肝藥物聯(lián)用過多品種時，容易忽略其本身的不良作用，從而使保肝的意義適得其反。