靜脈輸注右美托咪定對硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱的影響

陳偉業，李宗存，席四平，張立賢

(1.廣東省廣州市天河區婦幼保健計劃生育服務中心麻醉科，廣東 廣州 510620；2.暨南大學附屬廣州市紅十字會醫院麻醉科，廣東 廣州 510220)

硬膜外分娩鎮痛與產時發熱具有顯著的相關性，有報道稱硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱率可高達13%～33%，其機制可能與非感染性炎性反應有關，表現為白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β等致熱因子的升高[1-2]。產時發熱可造成產婦抗生素使用增多、剖宮產率增高、新生兒腦病等諸多不良影響，而目前尚欠缺確切有效的防治措施干預硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱[1,3]。右美托咪定作為輔助用藥在產科麻醉中日益受到重視，它具有清醒鎮靜、免疫調節、協同鎮痛、抑制寒戰、加強子宮收縮、胎盤通過率較低等特性[4-5]。但右美托咪定能否減輕硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱尚未明確。本研究旨在觀察靜脈輸注右美托咪定預防硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年5—10月在廣東省廣州市天河區婦幼保健院分娩，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ或Ⅱ級、單胎、足月、頭位妊娠、無椎管內麻醉禁忌證的初產婦200例，剔除意外穿破硬脊膜1例，2 h內急產6例，胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎1例，最終納入192例符合標準的產婦，采用隨機數字表法分入右美托咪定組(D組)97例和對照組(C組)95例。兩組產婦的年齡、身高、體質量、孕周和宮口擴張度差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。排除標準：①基礎體溫≥37.5 ℃；②合并嚴重妊娠期并發癥或全身系統性疾病；③臨產前曾使用抗生素或非甾體類鎮痛藥；④硬膜外鎮痛失敗或意外穿破硬脊膜；⑤急產產婦；⑥胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎。

表1 兩組產婦一般情況比較

本研究經廣州市天河區婦幼保健計劃生育服務中心倫理委員會批準(倫審2018年第012號)，所有產婦均簽署知情同意書。

1.2方法 產婦規律子宮收縮后進入產房待產，產房溫度保持在(22±2)℃,相對濕度保持在45%～60%。入選產婦在宮口開大至2～3 cm 時建立靜脈通道，麻醉醫生在常規消毒鋪巾下選擇L2～3椎間隙以阻力消失法行硬膜外穿刺，成功后硬膜外腔向頭端置管4 cm并固定，給予1.5%利多卡因 3 mL(含腎上腺素1∶200 000)確認硬膜外導管位置后，給予0.1%羅哌卡因+0.5 mg/L舒芬太尼8～10 mL，15 min后如產婦疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)評分≤3分，采用酒精涂擦法測量雙側溫覺減退平面對稱且不超過T8平面者納入研究。30 min后硬膜外導管連接自控鎮痛泵，鎮痛泵配方為0.08%羅哌卡因+0.4 mg/L舒芬太尼共100 mL。鎮痛泵設置為：持續背景輸注6 mL/h，單次按壓給藥5 mL/次，鎖定時間20 min。于宮口開全時停止泵入，硬膜外導管于產后2 h拔除。D組產婦完成硬膜外分娩鎮痛后予稀釋至50 mL的右美托咪定(4 mg/L)以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速靜脈輸注，宮口開全時停止泵入。C組產婦完成硬膜外分娩鎮痛后給予50 mL的生理鹽水以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速靜脈輸注，宮口開全時停止泵入。

1.3觀察指標 ①鼓膜溫度：采用紅外耳蝸體溫計在分娩鎮痛前、鎮痛后1，2，3，4 h、分娩時測量產婦鼓膜溫度，鼓膜溫度≥37.5 ℃為產時發熱，評估產時發熱率。②VAS評分：以0～10分評估產婦分娩鎮痛前、鎮痛后1，2，3，4 h、分娩時的子宮收縮痛，0分表示無痛，10分表示最劇烈疼痛。③Ramsay鎮靜評分：評估產婦分娩鎮痛前、鎮痛后1，2，3，4 h、分娩時鎮靜程度。患者焦慮、躁動不安為1分；配合、有定向力、安靜為2分；對指令有反應為3分；嗜睡、對大聲聽覺刺激反應敏捷為4分；嗜睡、對大聲聽覺刺激反應遲鈍為5分；嗜睡、無任何反應為6分。④血清IL-6、IL-1β：分娩鎮痛前和分娩時取產婦肘靜脈采外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附測定法分別測定產婦血清IL-6、IL-1β水平。⑤次要指標：包括分娩鎮痛藥量、分娩鎮痛時間、產程、分娩方式、催產素用量、產后出血量、新生兒身高、體質量、1，5 min Apgar評分、臍動脈血乳酸值(新生兒娩出后即以血管鉗夾閉一段臍血管，用肝素預先沖洗的5 mL注射器抽取臍動脈血2 mL，采集后5 min內測定乳酸值)。⑥不良反應：記錄分娩鎮痛期間產婦低血壓(平均動脈壓≤60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、心率過緩(≤50次/min)、惡心、嘔吐、尿潴留、胎心過緩(胎心率≤120次/min)等。

1.4統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料比較采用重復測量的方差分析及t檢驗，非正態分布的計量資料比較采用秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1鼓膜溫度、產時發熱率、VAS評分、Ramsay評分比較 兩組產婦鎮痛后鼓膜溫度較鎮痛前升高，D組產婦在鎮痛4 h、分娩時兩個時點的鼓膜溫度較C組低(P<0.05)。D組產婦分娩時的產時發熱率較C組低(P<0.05)。兩組產婦鎮痛后Ramsay鎮靜評分較鎮痛前升高，D組產婦在鎮痛4 h、分娩時兩個時點的Ramsay鎮靜評分較C組高(P<0.05)。兩組產婦鎮痛后VAS評分顯著低于鎮痛前(P<0.05)，兩組產婦同一時點VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，見表2～3。

表2 兩組產婦鼓膜溫度、VAS、Ramsay評分的比較

表3 兩組產婦產時發熱的比較

2.2血清IL-6、IL-1β的比較 兩組產婦分娩時的血清IL-6、IL-1β較鎮痛前升高(P<0.05)，D組產婦分娩時血清IL-6水平較C組低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組產婦血清IL-6、IL-1β的比較

2.3產科指標、分娩鎮痛用藥及新生兒情況的比較 D組產婦分娩鎮痛藥量較C組少(P<0.05)。D組器械助產6例，C組器械助產5例，兩組器械助產率差異無統計學意義(χ2=0.076，P=0.783)；D組中轉剖宮產9例，C組中轉剖宮產9例，兩組中轉剖宮產率差異無統計學意義(χ2=0.002，P=0.963)。兩組產婦產程、催產素用量、產后出血量、分娩鎮痛時間、新生兒1、5 min Apgar評分、身高、體質量、臍動脈血乳酸值等指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表5～6。

表5 產科指標及分娩鎮痛用藥的比較

表6 新生兒情況的比較

2.4不良反應 D組3例產婦和C組10例產婦出現尿潴留，D組尿潴留發生率低于C組(χ2=4.201，P=0.040)。D組2例產婦和C組3例產婦出現惡心、嘔吐，兩組間惡心、嘔吐率差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.981)。兩組產婦分娩鎮痛期間未發現低血壓、心動過緩、胎心過緩病例。

3 討 論

有報道稱，0.4～0.6 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定在產科麻醉中未發現對產婦及新生兒的不良反應，且小劑量右美托咪定有利于發揮其獨特的“清醒鎮靜”效果[6-7]。0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定持續輸注對循環系統影響輕微，易于維持循環的穩定，安全性更為可靠[8]。此外，0.1～0.6 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定還可抑制圍術期全身炎性反應綜合征[9]。基于以上的研究結果，本研究采用0.4 μg·kg-1·h-1右美托咪啶靜脈持續輸注作為干預方案。

本研究發現靜脈輸注右美托咪定有助于緩解硬膜外分娩鎮痛期間產婦鼓膜溫度的升高，降低產時發熱率，這可能與以下幾點有關：第一、硬膜外分娩鎮痛產時發熱的產婦體內存在著非感染性炎癥應答增強現象，IL-6與產婦體溫升高關系密切[1]。右美托咪定可降低血清IL-6水平，從而緩解體溫升幅[10]。第二、分娩鎮痛中所使用的羅哌卡因可劑量依賴性誘發細胞凋亡，觸發IL-6等致熱因子的升高[11]。而靜脈右美托咪啶與椎管內分娩鎮痛藥物合用時具有協同鎮痛效應，可延長鎮痛藥物作用時間[12]。從而減少羅哌卡因的用量，在一定程度上緩解產婦的體溫升高趨勢。第三、有研究提示右美托咪定可降低椎管內麻醉后寒戰發生率，這一效應也有助于抑制硬膜外分娩鎮痛后出現寒戰增加產熱的狀況[4]。第四、右美托咪定可經由花生四烯酸機制增強子宮肌層的收縮強度及頻率[13]。增強子宮收縮，在一定程度上促進產程進展，弱化產程延長這一產時發熱的高危因素。

在研究中也發現部分產婦體溫升高的趨勢并未因為靜脈泵注右美托咪定而改善，這一方面提示產時發熱的影響因素眾多，研究中也無法完全排除其他可能導致體溫升高的因素；另一方面，本研究為了母嬰安全采用0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪啶，且未使用負荷劑量輸注，有可能采用更大劑量的右美托咪定輸注能夠取得更好的療效。

研究中還發現靜脈輸注右美托咪定對分娩鎮痛期間IL-1β升高的抑制作用不顯著，這與一項右美托咪定應用于髖骨骨折手術的研究結果類似，該研究發現靜脈輸注右美托咪定可降低術后頭3 d的IL-6、TNF-α水平，但對IL-1β影響不顯著[14]。這可能是因為右美托咪啶更多地通過調節2型T輔助細胞相關細胞因子IL-4、IL-6從而發揮其抗炎效應[15]；也可能提示產時發熱時右美托咪啶對IL-1β致熱因子的抑制效應不顯著。此外，本研究對血清IL-1β測定時間點僅選擇了分娩鎮痛前和分娩時，這也是本研究的局限之處，有可能更多的時點方能反映出IL-1β水平的動態變化。

本研究結果顯示，硬膜外分娩鎮痛下靜脈持續輸注0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定具有良好的安全性。首先，Ramsay鎮靜評分顯示0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定可發揮其獨特的“清醒鎮靜”效果，并未發生硬膜外分娩鎮痛聯用右美托咪定而造成產婦的“過度鎮靜”。其次，本研究中產婦未發現心動過緩、低血壓等不良反應，這可能與本研究右美托咪定采用無負荷量及小劑量靜脈持續輸注的給藥方式有關，該給藥方式對產婦的循環系統影響輕微。再次，在新生兒方面，本研究中未發現胎心過緩的病例，兩組新生兒臍動脈血乳酸值及Apgar評分提示硬膜外分娩鎮痛下靜脈輸注右美托咪定未對新生兒造成顯著的不良影響。最后，聯合使用右美托咪定的尿潴留發生率更低，這可能與硬膜外分娩鎮痛藥量較少有關，從而弱化椎管內麻醉對排尿發射的抑制以及減輕硬膜外阿片類藥物尿潴留的不良影響[16]。

綜上所述，硬膜外分娩鎮痛下靜脈輸注0.4 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定母嬰安全性良好。右美托咪定可抑制產婦血清IL-6水平，減少分娩鎮痛藥量，緩解硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱。