鳶尾素對骨作用的最新研究進展

（鄭州大學體育學院學院 河南 鄭州 450044）

骨骼肌可以作為一個分泌器官，能夠分泌大量的細胞因子，如白細胞介素6、瘦素、鳶尾素等，這些肌肉因子可以作用于脂肪、肝臟和骨骼等器官或組織。鳶尾素作為新型肌肉因子，Bostrm等研究發現運動可以通過介導骨骼肌氧化物酶體增殖物激活受體協同激活因子-1a的表達進而刺激骨骼肌Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5FNDC5的增加，最終膜蛋白Fndc5被切割為鳶尾素，釋放入血液，發揮其生物學功能。Bostrm等還發現鳶尾素能夠作用于白色脂肪細胞，刺激產熱基因解偶聯蛋白1的表達，促進白色脂肪棕色化，增加小鼠的能量消耗。近期研究表明，鳶尾素還可以對骨的形成構成影響。

1、鳶尾素

2、鳶尾素與 Integrin αVβ5 受體

整合素（Integrin）是一種跨膜糖蛋白，位于細胞膜表面，可以調節細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間的相互作用，由α和β兩種大、小亞單位構成的異二聚體，a亞單位目前己知有18種，β亞單位有8種，其中不同α和β亞單位可以不同異二聚體結構。整合素 aVβ5屬于整合素家族員之一，其由αV亞基和β5亞基組成，在維持毛細血管完整性、細胞粘附、細胞活化、細胞遷移、細胞增殖和炎癥等方面有著重要的作用。Kim等在培養的HEK293T細胞實驗中發現，鳶尾素可觸發整合素αVβ1或整合素αVβ5信號通路的升高；該研究還指出整合素αVβ5的抑制劑可以完全抑制所有的鳶尾素介導的信號傳導及其下游基因表達，并表示在骨細胞和脂肪組織中整合素αV/β5是鳶尾素的功能性受體。提示，鳶尾素信號通路由整合素αVβ5受體介導發揮作用，構成鳶尾素/整合素αVβ5信號通路可能是鳶尾素發揮作用的主要通路。Kim等人首次確定骨細胞中的鳶尾素受體，這對科學界有很大貢獻。此外，識別鳶尾素受體可能有助于研究其上游調節和下游信號級聯，具有潛在的指導意義。然而，純化后的鳶尾素均可以與幾個整合素復合物結合，整合素αv/β5具有最高的親和力。鳶尾素與整合素受體的結合是否會影響其在體內的生理活性，目前還存在疑問，需要進一步研究證實。另一方面，整合素αV/β5對其它配體也有特異性，包括骨橋蛋白、骨唾液蛋白和玻連蛋白。此外，鳶尾素是否對其它受體也有特異性，同樣也需要進一步研究證實。盡管Kim等研究部分闡明了小鼠鳶尾素作用的分子機制，但鳶尾素在人類中的作用和功能仍存在爭議，因此需要進一步的實驗來證實其可能作用和機制。

3、鳶尾素與骨形成

硬骨素（SOST）一種骨細胞特異性蛋白，可以調控成骨細胞活性的負調節因子。研究指出硬結蛋白（Sclerostin）是被發現與肥胖和葡萄糖代謝有關，而鳶尾素是一種肌動蛋白，可以影響白色脂肪的褐變，以及骨代謝過程。該研究還指出循環鳶尾素與硬骨素高度相關。在控制年齡、性別和BMI后，鳶尾素與硬骨素顯著負相關，多元線性回歸分析顯示，循環硬化素和鳶尾素與男性BMI呈負相關，與年齡無關，在女性中，沒有發現硬骨素或鳶尾素蛋白與體重指數的關系。這提示我們，人體血清鳶尾素水平與硬骨素呈負相關。還有研究發現在足球運動員中，鳶尾素和股骨骨密度之間存在正相關關系，此外，鳶尾素與右臂、腰椎、頭部等不同部位骨密度呈線性相關，分析了循環中鳶尾素、骨礦含量及Z總分也呈陽性趨勢。總之，該研究發現鳶尾素與足球運動員全身或骨骼亞區骨密度之間的存在正相關性，與年輕運動員的骨密度和骨強度呈正相關。Colaianni等研究發現Irisin治療增加了年輕健康小鼠的皮質骨密度（BMD），恢復了廢用性骨質疏松和肌肉萎縮小鼠模型的骨和肌肉質量損失；同時該研究者對34名兒童進行了研究，發現鳶尾素蛋白水平與骨鈣蛋白呈正相關。經過回歸分析表明，鳶尾素比骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素能更大程度上促進骨礦化，這些提示我們鳶尾素可能是兒童期骨形成的標志物之一。有研究對36名超重的受試者進行鳶尾素水平和骨密度測定，發現骨質疏松性骨折患者的血清鳶尾素水平低于對照組，該研究指出鳶尾素蛋白水平與椎體脆性骨折呈負相關，但與骨密度或瘦質量無顯著相關性；鳶尾素對骨健康的保護作用可能與骨密度無關，但還需要進一步的研究來闡明鳶尾素與骨代謝的關系。動物研究發現，鳶尾素具有促進成骨的作用。Qiao等的研究指出鳶尾素通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節激酶，促進成骨細胞增殖、分化、堿性磷酸酶活性和礦化。5周齡小鼠運動后，骨骼組織中FNDC5蛋白表達和鳶尾素明顯增加；腹腔注射鳶尾素增加骨小梁、皮質骨厚度和成骨細胞數量；此外，研究指出鳶尾素通過抑制核因子kb配體受體激活劑配體（RANKL）mRNA的表達，抑制破骨細胞的形成。同樣，重組鳶尾素給藥上調了小鼠骨髓基質細胞中成骨基因的表達，包括Runx2、Osterix、低密度脂蛋白相關蛋白5、β-連環蛋白、堿性磷酸酶和I型膠原，提高了骨形成，同時降低了破骨細胞數量，增加皮質骨質量和強度。最后，重組鳶尾素治療保留了皮質和小梁骨密度，同時也阻止了懸吊所致后肢懸吊小鼠小梁骨體積下降。這些研究提示我們，鳶尾素具有治療骨質疏松的潛力。但鳶尾素對相關成骨和破骨因子的調控作用，是否與鳶尾素/整合素 αVβ5的受體通路有關，目前相關報道較少見到。

4、鳶尾素與骨吸收

骨細胞通過機械和化學信號來維持骨內平衡，直接控制骨骼重建。關于骨骼重建的骨吸收成分，骨細胞通過兩種方式調節破骨細胞：（1）直接分泌核因子κB受體激動子配體，有效誘破骨細胞生成；（2）分泌硬骨素，其可通過下調骨保護素抑制的骨形成。RANKL和OPG是破骨細胞分化的重要調控分子，RANKL與破骨細胞胞膜RANK受體結合后激活其下游信號通路，使破骨細胞分化成熟。而OPG是破骨細胞形成的主要抑制因子，它會與RANKL競爭性結合RANK受體，從而抑制破骨細胞的成熟。卵巢切除動物模型中，雌激素的喪失會觸發RANKL的產生并抑制OPG活性，加速骨吸收，最終導致骨丟失。FDNC5的敲除通過抑制破骨細胞數量的增加，減弱骨吸收，從而防止OVX術后的骨丟失。此外，無論在體外實驗還是在體內實驗，鳶尾素都能直接誘導硬骨素的表達。

盡管鳶尾素的靶向作用是骨吸收，但低劑量間歇性使用鳶尾素（每周，100μg/kg）治療可提高骨密度和強度。這與體外研究一致，鳶尾素確實可增強成骨細胞的增殖和分化。這似乎矛盾的，Kim等推測鳶尾素的作用可能與甲狀旁腺激素 （Parathyroid Hormone，PTH）功能類似：PTH可以促進骨的再吸收，但間歇給予時又可以促進骨合成代謝。此外，Kim等人認為在一次劇烈的體力活動中，血清鈣迅速下降，會導致了PTH的二次增加。不僅如此已經很多研究證實，間歇性PTH治療可以促進骨骼合成代謝。雖然高劑量鳶尾素（每天，1mg/kg）能夠誘導骨細胞表達RANKL和SOST，促進的骨吸收，同時敲除FNDC5基因可以抑制卵巢切除小鼠骨吸收作用，但間低劑量歇性鳶尾素和運動后鳶尾素的增多，可能會短暫地通過骨細胞啟動骨重建，隨后再對成骨細胞構成長期刺激促進骨的形成，這種間歇性骨重建可能總體有利于骨的形成。可見，鳶尾素能夠靶向促進骨吸收，但間歇性給予低劑量鳶尾素的情況下又能促進骨的形成。這些研究表明，鳶尾素在骨重建過程中可能存在雙重作用。但是否與整合素αV/β5受體通路有關，目前報道較少見到。

綜上所述，Kim等人的研究推翻了關于鳶尾素對骨代謝純有益的作用，提出了新的觀點。除骨細胞外，骨中其它骨細胞中是否也存在整合素αV/β5受體，如骨髓間充值干細胞、成骨細胞或破骨細胞。在這些細胞中，整合素αV/β5受體信號通路調控了哪些下游分子信號通路？同時骨細胞中是否還存在其它鳶尾素的受體，鳶尾素與它們的結合后會激活或抑制哪些信號因子的表達，目前研究較少報道。在骨質疏松癥或其它代謝性骨病中，骨細胞中的整合素αV/β5受體的數量和功能是否受到影響？目前鳶尾素對骨質疏松癥治療是否對整合素αV/β5受體構成影響？抑制鳶尾素或其與受體結合會對骨形成構成何種影響，尚未有研究證實。由于鳶尾素前體FNDC5蛋白在多個組織中廣泛表達，因此抑制骨中鳶尾素的表達是否會影響其它器官和組織功能？另一方面，也應該確定潛在的鳶尾素抑制劑是否也會抑制FNDC5蛋白的表達。總之，關于鳶尾素對骨作用的研究，尚存在爭議，需要進一步研究證實。