二甲雙胍聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征的價值分析*

李雪麗，王鑫丹，高 干，楊興興，劉春明

（廣西壯族自治區(qū)柳州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)檢驗科，廣西 柳州 545001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）屬常見內(nèi)分泌代謝綜合征，育齡期女性多發(fā)，表現(xiàn)為長期無排卵、雄激素異常增多及胰島素抵抗（IR），是造成女性不孕的重要原因，且子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險高［1］，延續(xù)至中老年階段可能增加糖尿病、高血壓、心血管病等患病風(fēng)險［2］。目前，尚未完全闡明PCOS 發(fā)病機制，公認(rèn)其為多因素誘導(dǎo)復(fù)雜性疾病，常伴IR、糖脂代謝異常。以往對PCOS 血脂代謝紊亂報道多集中于三酰甘油、總膽固醇等方面［3］。近年來發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白 B（ApoB）、載脂蛋白 A1（ApoA1）等均參與PCOS IR 過程［4］，載脂蛋白 E（ApoE）參與代謝綜合征發(fā)病過程［5］。最新研究表示，PCOS 胰島素敏感性降低引起的代償性高胰島素血癥與PCOS 代謝及生育障礙存在密切聯(lián)系［6］。目前，主張對PCOS 的治療需在傳統(tǒng)促排卵基礎(chǔ)上輔以糾正IR，預(yù)防代謝綜合征，改善脂代謝紊亂，糾正糖代謝異常［7］。醋酸環(huán)丙孕酮系國內(nèi)外治療高雄激素血癥的一線藥物，國內(nèi)已作為PCOS 促排卵及超排卵前期常用藥物，可提高排卵率［8］。但藥理研究發(fā)現(xiàn)，醋酸環(huán)丙孕酮長期用藥可能加重IR 及患者脂代謝紊亂［9］，故加用胰島素增敏劑聯(lián)合干預(yù)糾正IR 以提高胰島素敏感性。二甲雙胍為胰島素增敏藥物，降糖作用明顯［10］。本研究中探討了二甲雙胍聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療PCOS對脂質(zhì)代謝、性激素及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的改善效應(yīng)，為胰島素增敏劑用于PCOS 治療提供臨床證據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：已婚；年齡大于20 歲；符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會通過的PCOS 診斷及治療專家共識中PCOS診斷條件［11］；稀發(fā)排卵或無排卵，有高雄激素表現(xiàn)，超聲提示多囊卵巢，單側(cè)或雙側(cè)卵巢小卵泡發(fā)育超過12 個月，單個直徑約為2 ～10 mm 或卵巢體積超過10 mL；經(jīng)證實輸卵管通暢，無宮腔病變；病例資料完備。

排除標(biāo)準(zhǔn)：分泌性激素腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等其他病因所致高雄性激素水平；卵巢早衰、閉經(jīng)、甲狀腺功能異常或高泌乳素血癥等所致排卵障礙；近期有性激素藥物應(yīng)用史；嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙；嚴(yán)重糖尿病；全身惡性腫瘤；過敏體質(zhì)。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院門診2016 年1 月至2019 年2 月收治的接受醋酸環(huán)丙孕酮及其聯(lián)合二甲雙胍治療的患者100 例，按治療方式的不同分為A 組（41 例）和 B 組（59 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

A 組患者自月經(jīng)期或黃體酮撤退性出血第5 日開始服用醋酸環(huán)丙孕酮片（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20056637，規(guī)格為每片50 mg），1 次 1 片，連服3 周后停藥1 周，以此為1 個周期，連續(xù)用藥3 個周期。B 組患者在此基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍腸溶片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050699，規(guī)格為每片 0.5 g）治療，初始劑量為 0.5 g / d，晚餐后服用，隨后每周增加0.5 g，最大日劑量不超過2.0 g，根據(jù)血糖及病情調(diào)整用量，連續(xù)用藥12 周。治療12 周后，兩組停藥，行排卵誘導(dǎo)治療，自第4 個月經(jīng)周期第5 日開始，肌肉注射促性腺激素（75 ～150 U）低劑量漸進性增量方式誘導(dǎo)排卵，陰道彩超監(jiān)測卵泡生長情況，優(yōu)勢卵泡直徑約為19 ～21 mm 時肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（5 000 ～10 000 U），繼續(xù)監(jiān)測排卵情況。

1.3 觀察指標(biāo)

脂質(zhì)代謝：分別于治療前、治療12 周采集患者的外周靜脈血，采用免疫比濁法測定 ApoA1，ApoB，ApoE 水平，試劑盒購自美國雅培公司，嚴(yán)格按試劑使用說明操作，并計算ApoB / ApoA1 比值。

性激素：分別于治療前、治療12 周月經(jīng)期或撤退性出血第2 日至第5 日采集空腹外周靜脈血3 mL 檢測性激素水平，采用化學(xué)發(fā)光法測定促卵泡生成素（FSH）、黃體生成激素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）水平，化學(xué)發(fā)光儀購自美國雅培公司，并使用配套試劑。

IR 情況：分別于治療前、治療12 周行口服葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗，禁食10 h 后，服無水葡萄糖溶液，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）水平、放射免疫法測定空腹胰島素（FINS）水平，參照胰島素穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）［12］計算胰島素敏感指 數(shù) （ISI）及 HOMA -IR，ISI =1 / （FBG × FINS），HOMA -IR =FINS × FBG /22.5。

排卵及卵巢形態(tài)：治療前、治療12 周月經(jīng)或撤退性出血第2 日至第5 日經(jīng)陰超監(jiān)測卵泡生長情況，優(yōu)勢卵泡直徑不小于16 mm 視為可能排卵，記錄卵泡數(shù)及排卵率。觀察卵巢形態(tài)，取卵巢最大切面，勾畫卵巢及間質(zhì)范圍，自動計算卵巢間質(zhì)面積（SA）、卵巢總面積（TA）及兩者比值（SA / TA）。

安全性：統(tǒng)計患者用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，組間差異對比用 χ2或 Fisher 確切概率分析；計量資料均經(jīng)檢驗滿足正態(tài)性與方差齊性要求，以表示，行 t 檢驗。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

3 討論

PCOS 存在異質(zhì)性，其發(fā)病機制尚未完全明確，PCOS 血脂異常與生殖功能異常密切相關(guān)［13］。朱亞莉等［14］發(fā)現(xiàn)，合并代謝綜合征的PCOS 患者三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平遠(yuǎn)高于正常人，且伴ApoB/ApoA1 調(diào)節(jié)紊亂。本研究結(jié)果顯示，治療前，PCOS 患者ApoA1，ApoB/ApoA1，ApoE 均異常升高，ApoB 水平異常降低，提示PCOS 伴明顯脂質(zhì)代謝紊亂現(xiàn)象，與文獻［14］的研究結(jié)果一致，推測血脂異常可能參與PCOS 代謝紊亂過程。最新研究顯示，PCOS 常伴IR，伴不同程度糖代謝紊亂，且伴IR 的PCOS 病例常有較高的心血管病、糖尿病發(fā)病風(fēng)險［15］。PCOS 生殖障礙與 IR 密切關(guān)聯(lián)，IR 引起胰島素異常上升，誘發(fā)高胰島素血癥，導(dǎo)致卵泡膜細(xì)胞增厚，抑制卵泡排出［16］。持續(xù)異常高胰島素水平影響機體肝臟性激素結(jié)合球蛋白生成，造成游離雄激素水平升高，促進卵泡膜細(xì)胞雄激素合成，誘導(dǎo)高雄激素血癥［17］。而高雄激素經(jīng)外周脂肪作用轉(zhuǎn)化為雌酮，引起機體雌激素水平異常上調(diào)，刺激LH 分泌，進一步影響卵泡發(fā)育，表現(xiàn)為排卵障礙。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者治療前性激素水平LH 及T 水平均異常升高，E2水平異常降低，同時伴糖代謝異常，呈明顯IR 表現(xiàn)，胰島素敏感性降低，F(xiàn)INS 和FBG 水平升高，卵泡數(shù)異常增多，與文獻［16-17］的研究結(jié)果一致。上述因子水平高于正常同齡女性。分析IR 可能為PCOS 代謝異常的關(guān)鍵機制，主要原因：1）IR 影響PCOS 胰島素肝臟、脂肪、肌肉組織葡萄糖利用及轉(zhuǎn)運，影響脂質(zhì)降解障礙，且持續(xù)增高胰島素，可與垂體周圍相關(guān)受體結(jié)合，進一步促進LH生成，強化卵泡內(nèi)膜17-羥化酶作用，促成雄激素合成；同時，刺激卵巢、腎上腺素雄激素合成，加重IR［18］；2）持續(xù)異常高雄激素水平抑制卵泡成熟，造成下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡缺乏，影響受孕。

表2 兩組患者脂質(zhì)代謝指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者脂質(zhì)代謝指標(biāo)比較（）

組別ApoA1（g/L） ApoB（g/L） ApoE（mg/dL） ApoB/ApoA1 A 組（n=41）B 組（n=59）t 值P 值治療前1.13 ± 0.22 1.15 ± 0.21 0.459 0.647治療 12 周1.11 ± 0.15 0.89 ± 0.11 8.463＜ 0.001治療 12 周1.10 ± 0.25 0.67 ± 0.16 10.488＜ 0.001治療前0.99 ± 0.21 1.00 ± 0.23 0.221 0.825治療 12 周1.01 ± 0.12 1.32 ± 0.14 11.533＜ 0.001治療前4.12 ± 1.01 4.09 ± 0.97 0.150 0.881治療12 周4.06 ± 0.97 3.56 ± 0.71 2.977 0.004治療前1.14 ±0.13 1.15 ±0.15 0.346 0.730

表3 兩組患者性激素水平比較（）

表3 兩組患者性激素水平比較（）

組別A 組（n=41）B 組（n=59）t 值P 值FSH（U/L） LH（U/L） T（nmol/L） E2（pmol/L）治療前6.95 ± 1.66 6.98 ± 1.73 0.086 0.931治療 12 周6.57 ± 2.01 6.49 ± 1.87 0.204 0.838治療前5.51 ± 1.23 5.53 ± 1.19 0.081 0.935治療前13.76 ± 4.65 13.82 ± 4.83 0.062 0.950治療 12 周8.78 ± 0.91 7.37 ± 0.62 9.221＜ 0.001治療12 周2.53 ± 0.67 1.26 ± 0.42 11.646＜ 0.001治療前126.75 ± 14.14 129.52 ± 13.65 0.983 0.327治療 12 周141.65 ± 9.25 135.26 ± 7.52 3.800＜ 0.001

表4 兩組患者胰島素抵抗情況比較（）

表4 兩組患者胰島素抵抗情況比較（）

組別A 組（n=41）B 組（n=59）t 值P 值FBG（mmol/L） FINS（mU/L） ISI HOMA-IR治療前5.61 ± 0.54 5.63 ± 0.61 0.168 0.866治療 12 周5.51 ± 0.45 4.75 ± 0.36 9.363＜ 0.001治療 12 周12.76 ± 2.01 10.42 ± 2.26 5.324＜ 0.001治療 12 周0.47 ± 0.12 0.61 ± 0.13 5.464＜ 0.001治療前12.79 ± 1.45 12.83 ± 1.39 0.139 0.889治療前0.03 ± 0.02 0.04 ± 0.03 1.864 0.065治療12 周0.04 ± 0.02 0.05 ± 0.01 3.297 0.001治療前3.12 ±0.52 3.15 ±0.57 0.268 0.789

表5 兩組患者排卵及卵巢形態(tài)學(xué)參數(shù)比較（）

表5 兩組患者排卵及卵巢形態(tài)學(xué)參數(shù)比較（）

卵泡數(shù)（個） SA（cm2） TA（cm2） SA/TA 排卵［例（% ）］組別A 組（n=41）B 組（n=59）t/ χ2 值治療 12 周9.31 ±0.76 7.85 ±1.47 5.834＜ 0.001治療 12 周25（60.98）47（79.66）4.189 0.040治療前10.61 ±0.53 10.65 ±0.57 0.355 0.723治療前2.01 ±0.43 2.03 ±0.46 0.219 0.826治療 12 周1.91 ±0.31 1.66 ±0.26 4.368＜ 0.001治療前5.29 ±0.63 5.32 ±0.68 0.223 0.823治療12 周5.16 ±0.71 4.53 ±0.25 6.289＜ 0.001治療前0.39 ±0.09 0.38 ±0.11 0.481 0.631治療 12 周0.37 ±0.03 0.36 ±0.01 2.381 0.019治療前11（26.83）13（22.03）0.305 0.581 P 值

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

臨床治療中必須重視PCOS 脂代謝紊亂、高雄性激素水平及IR 的糾正。二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物均為常用降胰島素藥物，但二甲雙胍相較傳統(tǒng)噻唑烷二酮類藥物耐受性更高，不良反應(yīng)更少。其可通過抑制肝糖原異生及輸出，強化外周組織對葡萄糖的利用率，提升胰島素的敏感性，進而改善機體IR［19］。二甲雙胍可抑制細(xì)胞色素P450 活性，抑制雄激素合成效應(yīng)［20］。醋酸環(huán)丙孕酮系人工合成類17-孕酮衍生物，通過負(fù)調(diào)控作用影響垂體釋放促性腺激素，減少雄激素及LH 分泌；同時可抑制5α-還原酶活化，抑制睪酮釋放；炔雌醇可抑制細(xì)胞色素P450 活性，提升性激素結(jié)合蛋白濃度，抑制游離T 釋放［21］。醋酸環(huán)丙孕酮存在一定的糖皮質(zhì)激素激動作用，對腎上腺皮質(zhì)激素活性存在抑制效應(yīng)，可減少腎上腺雄激素釋放［22］。已證實醋酸環(huán)丙孕酮治療PCOS 療效優(yōu)于媽富隆等其他類型避孕藥物［23］。本研究結(jié)果顯示，B 組患者脂代謝紊亂改善情況優(yōu)于A 組，治療 12 周后的 ApoA1，ApoB/ApoA1，ApoE 均較 A 組低，ApoB 上升，而A 組無明顯改變，推測二甲雙胍存在一定的調(diào)脂作用。分析可能與二甲雙胍可通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶途徑，調(diào)節(jié)能量代謝，抑制PCOS 脂肪合成，誘導(dǎo)脂質(zhì)氧化，提升周圍組織對葡萄糖攝取率作用，減輕肝臟糖原異生，提高胰島素敏感性，提升脂肪組織、肌肉組織及胰島素受體絡(luò)氨酸激酶活性，改善機體脂質(zhì)紊亂有關(guān)。本研究中，發(fā)現(xiàn)B 組患者性激素水平改善情況優(yōu)于A 組，突出表現(xiàn)為LH 和T 水平降低，E2水平上升，同時 FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR 均下降，ISI 上升，表明聯(lián)合治療有助于調(diào)節(jié)PCOS 性激素水平，改善IR現(xiàn)象。二甲雙胍可作用于胰島素靶組織肝細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及脂肪細(xì)胞，提升以上組織對胰島素的敏感性，降低LH 和胰島素水平，抑制T 合成；二甲雙胍直接作用于卵巢，抑制雄激素合成所需細(xì)胞色素羥化酶活性，降低雄激素表達；醋酸環(huán)丙孕酮與胰島素增敏劑二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可抑制垂體釋放LH，降低卵巢源性雄激素生成，減少游離T，改善內(nèi)分泌環(huán)境，促進卵巢微環(huán)境恢復(fù)，有助于排卵，改善生殖障礙［24］。

本研究結(jié)果還顯示，B 組患者干預(yù)12 周后排卵情況改善，卵泡數(shù)、SA、TA、SA/TA 比值均較 A 組低，卵巢形態(tài)改善，體積縮小。兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用可恢復(fù)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸功能，減少其對排卵的干擾，有助于促排藥物發(fā)揮作用，利于優(yōu)質(zhì)卵泡生成，抑制高雄激素、高LH 及高胰島素水平所致卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞增生，改善卵巢微環(huán)境，促進排卵及受孕。兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，前期不良事件以胃腸道反應(yīng)、疲勞為主，停藥后可改善，表明聯(lián)合應(yīng)用安全性好。

綜上所述，采用二甲雙胍聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療PCOS，可改善脂質(zhì)代謝紊亂，減輕胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，降低雄激素水平，糾正性激素紊亂，改善卵巢微環(huán)境，促進排卵，改善生殖功能。