植物源天然產物作為抗生素佐劑聯合抑菌研究進展

郭 欽，張春艷，彭 凱，蔡佳惠

（江蘇大學食品與生物工程學院，江蘇 鎮江 212013）

抗生素對醫學和農業的發展作出了巨大貢獻，但自20世紀，第一代青霉素開始使用后，其耐藥性問題就開始凸顯。抗生素的耐藥性是微生物在自然進化過程中的正常現象[1]，但近年來，抗生素的濫用使其耐藥性問題嚴重加劇，對醫學、農業生產、人類健康乃至社會都產生了嚴重影響，已經成為國際學術研究的熱點之一[2-4]。相關研究表明，2000—2015年，在低收入和中等收入的國家，每日抗生素的實際使用量比規定使用量增加了65%，抗生素消耗量增加了39%，如果不加以控制，到2030年時，全球抗生素消費總額將比2015年高200%，人類將面臨更為嚴重的抗生素問題[5]。

如今，多重耐藥性細菌和超級細菌已屢見不鮮，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、多重耐藥鮑曼不動桿菌、耐萬古霉素腸球菌、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌。動物和食品中的細菌耐藥性可通過食物鏈、環境等進入人類體內，對人類健康造成嚴重威脅[6-7]。在美國，每年有200萬 人感染耐藥菌，其中造成2.3萬 人直接死亡[8]，抗生素耐藥性已經成為公共衛生健康的主要威脅。因此，對新型抗生素的研發迫在眉睫，細菌群體感應、噬菌體、單克隆抗體、抗菌多肽等均是新型抗生素的研發方向[9]。由于抗生素從發現到臨床使用的過程漫長而困難，新技術和新方法難以在短時間內實際應用，所以，尋找合適的抗生素佐劑具有重要的實際意義和應用價值。

抗生素佐劑被定義為能夠和某種抗生素相互組合、互相促進，最大化減少單一抗生素的使用量，提高抗生素的治療效果，降低臨床耐藥性，減輕抗生素副作用的某種藥物或天然產物等。目前常用的抗生素佐劑主要有益生菌、抗生素等，其中兩種或多種抗生素聯用使用較為常見，如治療胃幽門螺桿菌的三聯療法、新開發的Relebactam組合療法、阿維巴坦和頭孢他啶組合、亞胺培南與西司他丁鈉組合等，其聯合治療效果和優缺點見表1。

表1 抗生素組合抑菌及效果Table 1 Application and antibacterial efficiency of antibiotic combinations

然而，多種抗生素組合用于抑菌治療其實也存在很大問題，如對肝腎的副作用較大，會破壞人體腸道菌群的平衡，導致耐藥性的產生。因此，越來越多國內外研究發現，植物源天然產物在抑菌方面具有較好的作用。如查耳酮[22]、香豆素[23]、黃芪多糖[24]可以有效抑制MRSA，緩解抗生素的壓力及細菌耐藥性的發展。從1981年到2014年，植物源天然產物及其衍生物用于臨床疾病的預防和治療占據越來越大的比例[25]。據報道，在1991年使用較多的臨床治療藥物中，有將近一半是天然產物或天然產物的衍生物，其中植物源天然產物占據較大的比例[26]。美國食品與藥物監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準使用的天然產物數量逐年攀升，2013年已超過所批準使用藥物的1/3[27]。在經歷了邊緣化之后，植物源天然產物即將重新成為熱點，促進在抑菌方面研究的發展[28-29]。

在我國，植物源天然產物資源十分豐富，主要包括多糖、萜類、木脂素、香豆素、黃酮、生物堿等物質，在抑菌、消炎、抗癌、免疫調節方面均有很好的效果[30-31]。植物源天然產物以來源廣泛、安全性高、抑菌譜廣等優勢獲得越來越多研究者的青睞。大量研究表明，抗生素與植物源天然產物聯用對于抑制細菌生長和繁殖具有非常明顯的效果[32]；同時，與抗生素相互聯合相比，植物源天然產物作為抗生物佐劑更能有效減少抗生素的使用量和副作用，延緩耐藥性的發展，對人類健康以及醫學發展具有重要的意義。尋找植物源天然產物作為新型抗生素佐劑已成為研究熱點之一，本文結合國內外的研究進展，對抗生素與天然產物聯用的發展現狀進行闡述，并對今后的研究方向提出展望，以期為抗生素與植物源天然產物聯用、緩解抗生素濫用問題和細菌耐藥性問題提供理論依據。

1 植物源抗菌天然產物的種類

1.1 黃酮類天然產物

黃酮類化合物包括黃酮醇、黃酮、黃烷酮、黃烷醇、花色素、異黃酮、二氫黃酮醇和查耳酮8 類[33]。富含黃酮的天然產物以效果好、易獲得、副作用小的優點獲得研究者們的關注。目前已知的黃酮類天然產物及抑菌效果見表2。

表2 黃酮類天然產物的種類及抑菌效果Table 2 Antibacterial effects of different natural flavonoid types

1.2 揮發油類天然產物

精油一般分為萜烯類化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物、含氮和硫化合物[42]。精油的殺菌活性很強，且殺菌譜較為廣泛[43]。目前已知不同種類精油的抑菌效果見表3。

表3 揮發油類天然產物的種類及抑菌效果Table 3 Antibacterial effects of different types of natural volatile oils

1.3 生物堿類天然產物

生物堿具有較好的抑菌、抗炎、抗腫瘤、降血糖、調理血脂等功效[48]。目前已知不同種類生物堿的抑菌效果見表4。

表4 生物堿類天然產物的種類及抑菌效果Table 4 Antibacterial effects of different types of natural alkaloids

1.4 多糖類天然產物

植物多糖又稱植物多聚糖，是植物源天然產物中非常重要的一種，包括茯苓多糖、銀杏葉多糖、枸杞多糖、魚腥草多糖等。研究發現，銀杏葉多糖對大腸桿菌和沙門氏菌的MIC為1 mg/mL，對金黃色葡萄球菌蠟樣芽孢桿菌、黑曲霉的MIC為2 mg/mL，抑菌效果較好[54]。洋蔥多糖可有效抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、鼠傷寒沙門氏菌，抑菌譜較廣[55]。魚腥草葉多糖可有效抑制金黃色葡萄球菌，MIC為0.937 5 mg/mL[56]。

1.5 醌類天然產物

醌類分為苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌4 種類型。望江南的根部含有豐富的蒽醌、大黃素，對枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌都具有較好的抗菌作用，MIC分別為7.8×10-3mg/mL和3.9×10-3mg/mL[57]。姜洪芳等[58]用體積分數55%乙醇溶液提取鳳仙花葉片中的2-甲氧基指甲花醌，發現其對大腸桿菌、綠膿桿菌、白色念珠菌都具有較好的抑制作用。Saruul等[59]從蒙藥石竹中提取的鄰醌對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌和黃體微球菌均具有較好的抑制作用。

1.6 皂苷類天然產物

皂苷是存在于植物界的一種特殊苷類，也存在于少數海洋生物中，可分為三萜皂苷與甾體皂苷兩大類型。研究表明，皂苷具有較好的抗菌功效，且皂苷類衍生物的活性更優良，副作用更小，是研發臨床治療新藥的重要組分[60]。研究發現，原產于安第斯山脈的谷物藜麥麥殼中含有豐富的皂苷，對引起口臭的單胞菌、產氣莢膜梭菌和核梭桿菌具有較好的抑制效果[61]。

1.7 其他抑菌天然產物

Cai Rui等[62]用百里香酚作用于易引起果汁腐敗的嗜酸耐熱菌，具有較好的抑制作用。Duraipandiyan等[63]從決明子花中提取得到4-羥基苯甲酸，對革蘭氏陽性菌均具有抑制作用。Dikpinar等[23]從沙眼阿魏的根莖中提取出香豆素的衍生物，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等均有較好的抑制作用。

2 植物源天然產物的抑菌作用機制

2.1 作用于細胞結構

植物源天然產物的活性物質能夠作用于細菌的細胞結構，發揮治療作用，是較為常見的一種抑菌機制。主要通過破壞細胞壁合成、增加細胞膜滲透性、抑制細胞增殖、干擾細胞周期、作用于細菌生物膜、抑制細胞外排泵的表達等方式達到抑菌的作用。植物源天然產物作用于細菌細胞的抑菌機制見表5。

表5 植物源天然產物影響細菌的細胞結構Table 5 Plant-derived natural products affect the structure of bacterial cells

2.2 作用于細胞蛋白質

蛋白質是機體以及細菌存活、生長的重要組成成分，當植物源天然產物發揮作用時，可通過抑制細菌蛋白的合成、表達，或者促使細菌蛋白滲漏達到抑菌作用。滁菊精油作用于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌可導致兩種細菌的蛋白滲漏，蛋白含量分別下降47.21%和36.44%[73]。苦參提取物作用于雞大腸桿菌可顯著抑制菌體內蛋白的表達，作用3 h就可導致總蛋白含量下降至原來的1/3[74]。乳酸被廣泛用于抑制微生物病原菌，未處理之前，沙門氏菌、大腸桿菌和李斯特菌細胞的可溶性蛋白條帶清晰可見；經乳酸處理后，細菌蛋白條帶變模糊，甚至消失，乳酸可能是通過破壞或者抑制細菌蛋白的合成，殺死細菌[75]。

2.3 影響細菌的基因表達

植物源天然產物通過調節機體內相關基因的表達，從而調控機體的運作，達到抑菌的目的，是抑菌機制中非常重要的一種[76]。其中，隨著基因芯片、轉錄組學技術的迅猛發展，越來越多的研究將組學技術用于實時監測細菌基因表達的變化。部分植物源天然產物影響細菌基因表達機制見表6。

表6 植物源天然產物影響細菌基因表達的機制Table 6 Mechanisms by which plant-derived natural products affect gene expression

3 植物源天然產物抗菌作用的劣勢

植物源天然產物種類較多，具有廣譜抑菌作用，能有效抑制多重耐藥菌，但是其劣勢也較為明顯。首先，植物源天然產物生長周期長，且易受自然環境影響，有效成分提純過程復雜且提純率低[86]，很多植物源產物難溶于水，如植物精油、槲皮素、胡椒堿，提取分離及純化過程較為困難，而且提取過程需要的有機試劑易造成環境污染[87]。Wright等[86]指出，提純和鑒定微量的活性物質過程較為繁瑣，在過去的幾十年中就已經發現約20萬 種的天然產物，但未能得到較好利用。除此之外，目前已發現的部分具有抑菌作用的植物源天然產物，雖有抑菌作用，但是用量較大，如苦參堿在50 g/L和32.5 g/L的質量濃度時才能有效抑制MRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitiveStaphycoccus aureus，MSSA）[88]；桔皮素在3.6 mg/mL時才能有效抑制假單胞菌[37]。大多數天然產物是多種成分協同發揮作用，雖效果優良、副作用小，但是難以確定抑菌成分的種類和含量，且作用過程較為復雜，如甘蔗渣提取物是通過沒食子酸、香豆酸、阿魏酸、綠原酸等協同作用抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌[89]。山蒼子精油的主要成分有β-檸檬醛、α-檸檬醛、香茅醛、醇類等，其通過多種物質協同抑制MRSA[90]。此外，以植物精油為代表的部分植物天然產物具有刺激性氣味，且易揮發，對溫度和紫外線較敏感、低溫條件下易結晶析出[91]，從而影響抑菌效果及食物風味。因此，以上多種原因限制了植物源天然產物在實際中的發展與應用。

4 植物源天然產物在食品中的應用和監管

4.1 植物源天然產物在食品加工與貯藏中的應用現狀

我國的植物源天然產物資源十分豐富，因其抑菌效果好、安全性高，已被廣泛用于食品保鮮、防腐、貯藏、包裝，主要涉及蔬菜、海產品、水果等，而關于食品加工過程中的應用現狀鮮有報道。即食性蔬菜沙拉是人們所喜愛的食物，但是由于蔬菜本身易腐爛、易滋養細菌從而發生變質的特征，因此貨架期非常短暫。在聚乳酸薄膜中加入適量（質量分數2%、5%、6.5%）的蔥屬植物提取物，能有效抑制沙拉貨架期內酵母菌和霉菌的數量[92]。Salmieri等[93]將牛至精油加入混合蔬菜的包裝中，對李斯特菌具有較好的抑制效果。Ahmed等[94]將聚乙酸/聚乙烯/肉桂精油制成雞肉包裝所用薄膜，4 ℃條件下保存20 d，雞肉中菌落總數、乳酸菌、假單胞菌及大腸菌群的數量均有所減少。植物源天然產物及其活性物質在不同食品貯藏中的應用見表7。

表7 植物源天然產物在食品貯藏中的應用Table 7 Application of plant-derived natural products in food storage

雖然近幾十年發現的植物源天然產物約有28 000 種，但在食品中使用的僅約0.1%，主要為精油類，而剩余約99.9%植物源天然產物因為結構和成分較復雜、穩定性不好等受到應用限制[104]。關于植物源天然產物在食品加工與貯藏中的應用，具有很好的開發前景。

4.2 植物源天然產物在食品中應用的法律和法規

植物源天然產物在世界各地均具有較豐富的資源，因其安全高效的特點，美國FDA批準使用的植物源天然產物也在逐年增多，包括紫杉醇、植物甾醇、低聚糖阿魏酸酯等。關于植物甾醇的應用，美國FDA于2003年批準使用；歐盟委員會于2004年批準植物甾醇在幾類食品中的應用；我國于2010年批準植物甾醇在食品中使用。2004年，美國FDA批準使用的第一個植物藥物——綠茶提取物茶多酚，是兒茶素類和其他綠茶組分的混合物，相比于之前批準的單一成分植物天然產物，這為我國其他混合物類植物源天然產物的發展提供了機遇和挑戰。我國2016年頒布的食品安全國家標準中，允許茶多酚、迷迭香提取物、檸檬醛、香茅油等植物源天然產物的使用。由此，可以看到植物源天然產物在食品加工與貯藏中應用的廣闊前景。

5 植物源天然產物作為抗生素佐劑

5.1 植物源天然產物與抗生素聯合抑菌

研究表明，植物源天然產物在單獨作用時，雖然有一定的抑菌作用，但用量一般較大，作用效果不穩定，且存在安全性問題。近年來，隨著對植物源天然產物與抗生素聯合抑菌作用機制的不斷研究，發現兩者聯合作用不僅能減少抗生素的使用量，而且能顯著提高抗生素的抑菌作用，使得抑菌效果更佳，是抑制多重耐藥菌產生的有效手段。

例如，檳榔中富含酚類物質和黃酮，檳榔提取物與氯霉素聯用時，對金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌和化膿性鏈球菌都有較好的抑制作用，尤其對銅綠假單胞菌的抑制作用最強[105]。Hu Zhiqing等[106]發現，對于28 株臨床分離的MRSA，氨芐西林與舒巴坦可聯合抑菌，但用量大，若將兒茶素與抗生素聯用，抗生素的MIC可降低到4 mg/L，聯用的抑菌指數分別為0.19和0.56，具有較好的聯合抑菌效果。Braga等[107]用甲醇提取石榴中的有效成分來抑制金黃色葡萄球菌，發現石榴提取物分別與氯霉素、慶大霉素、氨芐西林、四環素、苯唑西林聯用時，協同作用分別為65.5%、38.1%、71.4%、70%和72.7%。氨芐青霉素和石榴提取物單獨作用時，對該菌沒有顯著影響，若將兩者聯合使用，24 h內，金黃色葡萄球菌無法生長。安石榴苷對白色念珠菌和副絲酵母菌有較好的抑制作用，MIC分別為3.9 μg/mL和1.9 μg/mL，如果與氟康唑聯用，則具有較好的協同作用，安石榴苷的使用量減少1/2[108]。

Liu等[109]用青霉素單獨作用于MRSA和耐青霉素金黃色葡萄球菌，MIC分別為125 mg/mL和250 mg/mL，聯合黃芩苷之后，MIC分別降低為4 mg/L和16 mg/L，且黃芩苷也能提高氨芐青霉素、阿莫西林、甲氧西林、頭孢噻肟的抑菌效果，具有恢復β-內酰胺類抗生素對耐-β內酰胺金黃色葡萄球菌和其他耐β-內酰胺金黃色葡萄球菌療效的潛力。更多植物源天然產物和抗生素聯用抑菌的效果見表8。

植物源天然產物作為抗生素佐劑與抗生素聯用，能在不同程度上減少抗生素的使用量，延緩細菌耐藥性的產生，而且抑菌效果高于使用單一抗生素，使抑菌的過程更加安全、高效，對于食品保鮮、農業和養殖業都具有較好的發展前景。

5.2 聯合抑菌的作用機制

5.2.1 抑制β-內酰胺酶活力

β-內酰胺酶類抗生素在臨床中發揮著重要作用，當細菌產生β-內酰胺酶時，該酶能與β-內酰胺類抗生素β-內酰胺環上的羰基共價結合，使其水解、滅活，越來越多的β-內酰胺酶耐藥菌不斷出現[124-125]。目前在臨床上應用的β-內酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦等，通過與β-內酰胺酶發生作用，阻斷其對β-酰胺環的破壞，有效地對抗細菌耐藥性，但是β-內酰胺酶較為多樣化，且易發生不利突變，導致這3 種抑制劑用量較大，并逐漸失去作用。因此，天然產物與抗生素協同抑制β-內酰胺酶活性成為研究的熱點。

MRSA幾乎能耐受所有β-內酰胺類抗生素，氨芐西林/舒巴坦單獨作用于MRSA時，需較大的MIC才能達到抑菌作用；當和兒茶素聯用時，可顯著降低MIC，通過抑制MRSA的β-內酰胺酶活性，達到抑菌作用，有效減緩MRSA感染[106]。5-O-methylglovanon是山小桔屬植物中的重要活性物質，Obiang-Obounou等[126]研究發現，5-O-methylglovanon與氨芐西林聯用能夠顯著提高金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對抗生素的敏感性，抑制β-內酰胺酶活性，具有較好的協同抑菌作用。

5.2.2 抑制外排泵

革蘭氏陰性菌能夠表達大量外排泵，當抗生素作用于細菌時，外排泵能將抗生素分子從細菌細胞內運輸到體外，這種外排使得細胞內抗生素濃度較低，細菌可在較高抗生素濃度下存活，且外排泵的過表達可導致革蘭氏陰性菌的臨床相關耐藥水平的增加[127]。因此，天然產物與抗生素聯用作為外排泵抑制劑是抑菌機制中較為重要的一種。

Siriyong等[72]發現，錐絲堿能夠抑制耐藥鮑曼不動桿菌的Mex AB-Opr M外排泵，提高對抗生素的敏感性，使其MIC降低至原來的1/8，并使其對頭孢噻肟、左氧氟沙星和四環素的敏感性甚至達到野生型菌株的水平；當錐絲堿與抗生素協同作用于MexB缺失的銅綠假單胞菌株，錐絲堿很可能會抑制銅綠假單胞菌中存在的其他外排系統。采用小檗堿單獨使用時抗菌活性較差，卻是公認的外排泵底物，小檗堿與環丙沙星聯用抑制20 株臨床分離的耐多藥肺炎克雷伯菌，通過抑制acrAB-toIC和acrR外排泵，可使環丙沙星MIC至少降低1/2，具有較好的協同抑菌作用[128]。迷迭香的主要成分是鼠尾草酸和鼠尾草酚，與紅霉素聯合作用于具有外排耐藥機制的金黃色葡萄球菌時，通過抑制Tet (K)和Msr (A)外排泵，可使抑菌效果增強16～32 倍[121]。

5.2.3 破壞細胞膜結構

姜花素D是一種半日花烷型二萜，對革蘭氏陽性菌有活性，對革蘭氏陰性菌無活性，對真菌活性較弱。有研究將姜花素D與9 種抗生素聯合作用于金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌，結果表明，80%的聯合具有協同抑菌作用，兩者通過破壞細菌細胞膜達到抑菌效果[116]。植物精油抑菌譜廣、安全性高，是抑菌性天然產物中極具代表性的一種，Khan等[114]發現，精油中的主要活性成分肉桂醛與氟康唑聯合可使真菌的細胞膜裂解，對煙曲霉菌和紅色毛癬菌具有較好的協同抑菌作用。

5.2.4 抑制基因表達

對抗生素敏感性低是耐藥菌耐藥性的一種表現，Jenkins等[129]發現苯唑西林單獨作用于MRSA時敏感性較低，當聯合10%的麥盧卡蜂蜜抑菌4 h時，MRSA的mecR1基因表達下調，顯著降低苯唑西林的MIC，表明兩者具有較好的協同作用。

5.3 植物源天然產物和抗生素聯合抑菌在食品中的應用

國家《食品安全法》規定，食品中不準有致病菌檢出，且微生物含量要達到安全標準，因此，對于食品生產中的抑菌方式，更加注重綠色安全、無毒無害。隨著人們對于健康問題日益重視，有關食品加工、貯藏過程中致病菌的研究也在增加，現代食品行業對于食品防腐劑的要求越來越高[130]，植物源天然產物以安全性高、副作用小的優勢成為食品行業中的天然抑菌劑，并被應用于食品保鮮、包裝。食品中抗生素的使用有較高的要求，目前能夠用于食品保鮮、包裝的抗生素較少，納他霉素具有抑菌效果好、抑菌譜廣、完全、無毒、無副作用等優勢[131]。美國FDA于1982年正式批準納他霉素作為食品防腐劑，而我國于1996年正式批準納他霉素使用。納他霉素與植物源天然產物聯用既能減少抗生素的使用量，且作用的效果遠遠高于單一使用抗生素。目前，聯合抑菌已經逐漸應用于食品行業中。

黑莓是一種具有獨特風味及富含花青素和酚類物質的水果，且具有藥用功效[132-133]。但是黑莓在成熟之后極易變軟，滋生如曲霉菌、鐮刀菌、地霉等病原菌，不僅影響果實的采后品質變化，而且對貨架期具有顯著影響[134]。Liu Hongxia等[135]發現，阿魏酸聯合納他霉素可有效抑制黑莓果實中的致病性真菌，具有較好的協同作用，能夠將黑莓果實的貨架期延長12～15 d。Balaguer等[136]發現，5%肉桂醛聯合納他霉素制成的醇溶蛋白膜可有效抑制常見的食品腐敗真菌（青霉屬、鏈孢霉屬、炭疽菌屬），能夠應用于干酪片的保鮮包裝。Yangilar等[137]研究發現，牛至精油聯合納他霉素制成的涂層可抑制干酪中的霉菌生長，且不影響干酪的品質，有效延長干酪的貨架期。劉校男等[138]研究發現，丁香酚聯合納他霉素的玉米醇溶蛋白膜涂膜于柑橘表面進行保鮮，可抑制微生物的生長繁殖，有效延緩柑橘的褐變度以及還原糖、總酸、VC含量的變化，具有較好的保鮮效果。程慶嶺[139]研究表明茶多酚與納他霉素聯合可有效抑制醬油中的微生物的生長、繁殖，具有較好的防腐效果。陸正清等[140]將茶多酚和植酸聯合納他霉素應用于高溝捆蹄保鮮，發現能夠有效抑制微生物的生長，延長保質期。

與食品加工與保藏中允許使用的抗生素相比較，水產養殖中允許使用的抗生素種類較多，但是抗生素的過量使用，極易引起抗生素殘留，并通過食物鏈傳遞。因此，目前已有研究發現，在水產養殖中，植物源天然產物作為抗生素佐劑可減少抗生素的用量，促進水產養殖行業的健康發展。凡納濱對蝦是全世界范圍內的主要養殖蝦種，極易受到副溶血弧菌感染，引起急性肝胰腺壞死病，造成蝦的死亡率大幅增加，影響蝦養殖產業的發展。三黃散是中國傳統的中草藥，主要成分有大黃、黃芩、黃柏和大青葉，將三黃散與恩諾沙星聯合用于治療凡納濱對蝦養殖中的副溶血性弧菌感染，可顯著減少恩諾沙星的使用量，提高對蝦的免疫能力，降低對蝦死亡率[141]。脊尾白蝦是我國水產養殖中的重要蝦類，極易感染副溶血弧菌并導致對蝦早期死亡綜合征，不僅造成水產養殖業的巨大損失，還易導致副溶血性弧菌食物中毒，而且已居于食源性病原菌的首位[142]。山楂提取物與土霉素聯合，在減少土霉素使用量的同時，可有效治療脊尾白蝦養殖過程中的弧菌病，增強機體免疫力，提高脊尾白蝦的存活率[143]。

6 結 語

抗生素的濫用導致細菌耐藥性進程的加快，出現了許多廣譜耐藥菌和超級細菌，已經成為全球性問題。針對耐藥性細菌，新型抗生素開發非常困難，因此尋找安全有效的抗生素佐劑，減少抗生素的使用和提高現有抗生素的效果迫在眉睫。植物源天然產物以其資源充足、安全性高、抑菌范圍廣等優點，起到極其重要的作用。用合適的植物源天然產物作為抗生素佐劑，將其與抗生素聯用，不僅能更好地開發植物源天然產物資源，而且能有效地減少抗生素的使用，已成為目前非常重要的研究方向。然而，目前大部分聯合研究僅限于實驗室應用，而在實際中應用較少。相信隨著植物源天然產物與抗生素聯合抑菌的優勢日益凸顯，抑菌機制的日益清晰，對于聯合抑菌的應用和相關領域的研究也必將發揮重要作用。