關口前移：再談結核分枝桿菌潛伏感染管理和暴露后干預

高磊 金奇

關口前移是落實預防為主防控策略的重要舉措，除了主動發現和早診早治以外，針對肺結核患者的密切接觸者、HIV感染者等高危人群開展結核分枝桿菌潛伏感染檢測和預防性治療也是實現“終止結核病策略”的重要手段。近些年，我國積極響應世界衛生組織(WHO)號召，在結核病管理工作的關口前移上取得了顯著進展：2019年《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》提出了結核病篩查的重點人群[1]；2020年《中國結核病預防控制工作技術規范(2020版)》明確了結核分枝桿菌潛伏感染預防性治療的目標人群和技術方案[2]。

2020年，新型冠狀病毒肺炎疫情在我國得到了有效控制，給傳染病防控工作提供了諸多值得借鑒的經驗。多管齊下的技術體系的完善，以及多部門協調的工作機制的激活也將成為我國結核病控制工作的有力支撐。同時，隨著對結核分枝桿菌感染及其致病機制認識的不斷深入，干預技術的創新和干預策略的優化也成為新的研究熱點，為結核病防控工作的關口前移提供了新的思路。

推廣重點人群篩查，加強結核病主動發現

2019年5月，國家衛生健康委、國家發展改革委、教育部、科技部、民政部、財政部、國務院扶貧辦和國家醫保局等8部門聯合印發了《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》，強化重點人群結核病防治行動，強調擴大對病原學陽性患者的密切接觸者、≥65歲老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者等重點人群的主動篩查的覆蓋面[1]。另外，加強學校結核病防治也是結核病防控工作的重要組成部分。學校結核病疫情的發生，不僅危害廣大師生的身體健康，影響學校的正常教學秩序，也易引發社會廣泛關注。近年來，相關部門多次下發關于加強學校結核病防治工作的通知，在《學校結核病防控工作規范(2017版)》的基礎上，2020年最新發布的《中國學校結核病防控指南》進一步規范和細化了學校結核病防控各項措施的實施要求，為學校結核病防控工作提供了切實的指導依據。為貫徹《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》中提出的“提高入學新生結核病檢查比例”要求，新版指南將各級各類學校新生入學體檢和教職員工常規體檢中開展結核病相關檢查列為學校常規預防控制措施[3-4]。除上述重點人群外，隨著工作的不斷深入，結核病主動篩查工作還應逐步覆蓋醫護人員、羈押人員等，實現對職業暴露和人員密集場所非職業暴露的風險控制，進而降低結核病發病和傳播風險。

在結核病主動發現的技術手段方面，目前主要以肺結核可疑癥狀調查和胸部X線攝片(簡稱“胸片”)篩查為主，以結核分枝桿菌感染檢測為輔。但由于技術本身的特點及目標人群的特征差異，以上技術手段的敏感度和特異度表現仍各有欠缺。近年來，隨著分子生物學診斷技術和人工智能影像診斷技術的發展，篩查手段有了更多選擇，但能否適應基層工作需求還需要系統評價和技術優化。以提高篩查的準確性和成本-效益為目標，探索適宜的篩查新技術和新方法，將為推動患者主動發現工作提供重要技術支撐。

提高預防性治療覆蓋率，保護高危個體

針對潛伏感染高危人群開展預防性治療是降低結核病發病率、實現“終止結核病策略”的重要手段。近年來，WHO不斷更新結核病預防治療指南，其中，與病原學陽性肺結核患者密切接觸的5歲以下兒童及以HIV感染者為代表的免疫抑制人群應作為首要開展預防干預的目標人群，已是全球共識[5]。2018年，聯合國大會結核病問題高級別會議，世界各國領導人做出承諾，在2018年至2022年期間，為包括有密切接觸史的5歲以下兒童及HIV感染者在內的至少3000萬人提供預防性治療。近年來，全球接受預防性治療的人數逐年增加，從2015年的100萬人提高到2019年400萬人。根據2020年WHO最新發布的《全球結核病報告》，在納入統計的62個國家中預防性治療的平均覆蓋率約為50%[6]。然而，遺憾的是，報告中我國預防性治療覆蓋率的數據缺失，提示我國預防性治療工作尚未系統開展。2020年最新頒布的《中國結核病預防控制工作技術規范(2020版)》首次明確了預防治療的目標人群和技術方案[2]，體現了我國政府對預防性治療工作的高度重視。我們期待在新版規范的指導下，針對高危人群的預防性治療工作能夠有序開展，不斷提高覆蓋率，切實保護高危個體。

同時，根據高危人群健康管理水平的不斷提升，現行干預政策也面臨適時調整的挑戰。以HIV感染者為例，2015年WHO發布的關于《何時啟動抗逆轉錄病毒治療及暴露前預防用藥》的指南中已經不再將CD4+T淋巴細胞計數作為啟動抗病毒治療的指標，建議一旦確診HIV感染應盡早啟動抗病毒治療[7]。我國也在2016年發布的《國家衛生計生委辦公廳關于調整艾滋病免費抗病毒治療標準的通知》中將免費抗病毒治療標準調整為建議對有治療意愿的所有HIV感染者/AIDS患者均盡早啟動抗病毒治療[8]。早期抗病毒治療不僅更有利于HIV感染者/AIDS患者的免疫功能重建，對于通過控制傳染源來減少社區傳播也有突出貢獻。通過有效的抗病毒治療，HIV感染者/AIDS患者可獲得與普通人基本無異的生存壽命和生活質量。基于此，筆者認為在當前HIV感染早期治療的新時代，應重新評估為所有HIV感染者提供結核病預防性治療所帶來風險和收益。首先，抗結核治療可能給干預對象的肝腎功能帶來損傷，從而影響抗病毒治療的安全性和耐受性，進而影響早期抗病毒治療的時機和效果[9]。其次，在接受了早期抗病毒治療的前提下，HIV感染者發生結核病的風險也需要重新評估。因此，筆者認為，為AIDS患者開展結核病預防性治療非常必要，但是對接受早期抗病毒治療的HIV感染者來說，結核病預防性治療的必要性還應綜合考慮抗病毒治療效果、結核分枝桿菌感染狀況和暴露史等。當然，該觀點是否有實踐指導意義還需大量的科研和臨床研究驗證。

開發適宜國情的干預策略，降低社區發病率

盡管針對肺結核患者的兒童密切接觸、HIV感染者開展結核分枝桿菌潛伏感染控制工作非常必要，但是根據我國國情不能期待其能對降低結核病的社區發病率發揮顯著作用。畢竟來自這一部分人群的結核病患者在我國結核病患者中的占比非常有限。如果我們要把預防性治療作為整體降低社區發病率的手段，勢必要在符合成本效益的基礎上探索適當擴大干預規模的新思路。

國外研究提示，肺部有纖維化病灶的人群活動性肺結核的發病率是無纖維化病灶人群的6～19倍，美國和加拿大均將該人群中的結核分枝桿菌潛伏感染者作為重點監測對象并推薦開展預防性治療[10-11]。在隊列研究的基礎上，筆者團隊也提出，在我國農村如果針對僅占全人群3%的有肺結核陳舊病灶的中老年開展結核分枝桿菌潛伏感染檢測和干預將可能實現社區發病率整體顯著下降[12]。2020年，該研究結果被WHO 新版結核病預防性治療指南引用，為陳舊病灶人群的干預必要性提供了規模性隊列研究數據支撐[5]。

除了在干預目標人群界定上可以考慮納入成年密切接觸者、肺纖維化病灶人群等社區重點人群外，探索符合我國人群特征的干預方案是適當擴大干預規模、建立完整干預路徑所面臨的技術挑戰。治療方案的短程化是國際研究熱點，短程化所對應的安全性和依從性的改善及干預管理成本的降低對于適當擴大干預規模的實現也具有重要意義。一方面，我們有必要驗證WHO推薦的短程預防性治療方案在中國人群的安全性和有效性；另一方面，也有必要探索更適合我國人群藥物代謝特征的短程和超短程方案。同時，我國的免疫制劑和中醫中藥資源優勢給干預方案創新提供了更多可能性。

探索暴露后干預，實現關口再前移

WHO最新發布的結核病預防治療指南建議與病原學陽性肺結核患者有密切接觸的5歲以下兒童，即使未進行結核分枝桿菌感染檢測也應開展預防性治療，成為目前結核病領域唯一推薦的暴露后預防(post-exposure prophylaxis，PEP)目標人群[5]。其實，在HIV感染和AIDS患病防控領域，PEP已經不是新概念，它理想的保護效果已經得到廣泛認可，并在HIV感染高危人群中得到推廣應用[13]。基于此，筆者提出，是否可以探索將PEP策略延伸到其他有暴露風險的高危群體，進而成為降低結核病發病率的一種新手段。細菌、宿主和環境等因素復雜的交互作用共同影響結核分枝桿菌感染后的結局[14]。宿主的初始暴露等級(如細菌載量、指示病例的病情嚴重程度、密切接觸的程度及持續時間等)與原發性疾病的發生風險直接相關[15]。目前，我們對密切接觸者的管理工作還有待細化，尤其在暴露風險分級處置上手段還不完善。比如，針對暴露后結核分枝桿菌感染檢測陰性的密切接觸者目前是采取定期隨訪和醫學觀察的措施，錯失了對處于感染檢測窗口期的潛在感染者早期干預的時機。因此，對于暴露等級較高、感染后發病風險也較高的人群開展PEP具有重要的研究價值，其將在很大程度上改進目前密切接觸者管理工作。

對于PEP方案的選擇，更需要謹慎平衡干預對象所承擔的風險和收益。免疫干預因為其良好的安全性和可行性被寄予厚望，可做重點探索。例如，微卡作為一種免疫制劑，早在20世紀就已被我國批準作為結核病化療的輔助治療藥物[16]，現在作為針對結核分枝桿菌潛伏感染人群的預防性治療手段也已經完成了Ⅲ期臨床試驗[17]。發揮此類免疫制劑的功能優勢，探索其能否在暴露后的干預中發揮作用，對于PEP走進結核病領域具有重要的科學意義。

當然，PEP作為補充當前結核病控制策略的一種新嘗試，面臨著諸多的挑戰。例如，建立暴露風險評估系統、開發適宜的干預方案及評價指標等，這些都需要開展相關研究探討其科學性和可行性，進而提出切實有效的技術路徑。

總 結

加強結核病的重點人群主動篩查，提高高危人群預防性治療的覆蓋率，開發社區干預新策略，探索暴露后干預新手段，多措并舉，是落實預防為主防控策略的重要舉措，也是完善以“關口前移”為核心的新型結核病預防干預體系的具體實踐。在科技創新驅動下，通過多部門協作，我國將在結核病防控工作上取得更大突破。