抗精神病藥物聯合抗感染治療精神分裂癥的3例分析

戴準，熊素素，楊志江，羅旭東，林志雄，律東，林舉達

（廣東醫科大學附屬醫院精神心理科，廣東湛江 524001）

精神分裂癥是一組主要表現為思維障礙，認知、情感及行為不協調的重性精神病，患者難以獨立生活。患病后嚴重影響社會功能，對患者自身及其家庭均造成嚴重影響，終生患病率為1%，復發率高。目前病因尚未明確，有神經生化假說，神經發育障礙假說，遺傳假說及自身免疫障礙相關、社會心理因素影響等［1-2］；也有學者研究發現精神分裂癥患者海馬、額葉皮層、扣帶回和內嗅腦皮層有細胞結構紊亂；或認為與免疫系統和大腦的復雜交互作用密切相關［3］；近幾年有學者認為炎癥因子如白介素、腫瘤壞死因子等與疾病的發生發展有關，并探討了非甾體類抗炎藥物在精神分裂癥療效方面的研究［4］；此外，還有學者提出感染也有可能是精神分裂癥的發病原因之一［5-6］。在傳統的精神分裂癥治療中，多采用單純的抗精神病藥物治療，治療的過程需要較大劑量甚至多種抗精神病藥物聯合使用，精神癥狀才能有所改善。然而，大部分患者在精神癥狀改善后，仍會殘留部分精神異常的表現，如幻覺、妄想，行為退縮、意志減退等；同時，在長期口服大量抗精神病藥物治療后，即使精神癥狀消失，仍遺留目光呆滯、反應遲鈍等表現，難以恢復社會功能，甚至生活難以自理，遠離社會。筆者用抗菌藥物聯合抗精神病藥物治療3 例精神分裂癥，獲得良好的臨床效果，現報道及分析如下。

1 臨床資料

病例1：李XX，男，17 歲，因憑空聞語，猜疑2 個月，于2015 年1 月24 日入院。患者在入院前2 個月覺腦中出現男女爭吵聲，有聲音叫自己死。覺有人做了對不起自己的事、想殺害自己，自述能看見外星人，在車庫見過高大的怪獸。常對家人說日本海有怪獸、美國有基地豢養著外星人、相對論是錯誤的等奇怪言論，認為植物里有動物的元素，吃肉屬于多余，遂轉為素食，進食量減少。學習無精打采，學習成績下降，夜間睡眠很差，難以入睡，入睡后睡眠表淺，容易驚醒，有恐懼感。有咽喉不適感，間中有咳嗽咳痰，痰較粘稠。無畏寒發熱，無頭暈頭痛，無胸悶，無惡心嘔吐。既往體健，個人史、家族史無特殊，無精神活性物質接觸史。體格檢查：咽部粘膜充血，可見淋巴濾泡，余無異常；精神檢查：意識尚清，精神差，表情淡漠，可獲幻聽、幻視；注意力減弱，目光渙散，記憶力減退，影響正常學習；意志減弱，缺乏興趣，不喜群居，生活能自理，自知力不完整。入院后完善相關檢查：血常規：白細胞：6.7×109/L，中性粒細胞比例（NE）64.96%，風濕四項：抗鏈球菌溶血素228 IU/mL，胸部X 線片：兩肺紋理增粗，頭部磁共振平掃及副鼻竇磁共振平掃無異常，腹部、泌尿系B 超無異常。生化、甲功三項、輸血三項、大小便常規、心電圖無異常。參照國際疾病分類（ICD）-10 診斷為：①精神分裂癥，②咽喉炎。入院第二天給予頭孢呋辛鈉1.5 g/次，每12 小時一次靜脈滴注抗感染治療。3 d 后，因藥房藥品供應原因，改為美洛西林舒巴坦3.75 g/次，每12 小時一次靜脈滴注，同時予多慮平12.5 mg 每晚一次，阿普唑侖中午12 點0.4 mg，1.2 mg 每晚一次治療。治療第6天，患者幻聽、幻視減少，無看見怪獸等，能自由下床活動，咽喉紅腫較前減輕。再次因藥品供應原因，抗感染藥品改為頭孢曲松2.0 g/次，1 次/d靜脈滴注。治療第9 天，患者精神狀況好，主動與家人及醫護人員交談，目光有神，表情較豐富，幻聽明顯減少，無幻視，極少出現荒誕的想法并且對其記憶模糊。無咳嗽咳痰，咽喉疼痛明顯減輕。查體：咽部粘膜無充血，炎癥基本消失。治療第14 天，患者幻聽明顯減少，且不能回憶幻聽內容，無幻視，睡眠好，胃納好。復查抗鏈球菌溶血素215.0 IU/mL，繼續予多慮平及阿普唑侖治療，停抗感染藥物。抗生素抗感染治療共持續13 d，頭孢呋辛3 d，美洛西林舒巴坦2 d，頭孢曲松8 d。住院20 d，情緒穩定，偶爾有幻聽，但不清晰，自覺不影響日常生活，無咽痛，無咳嗽咳痰，給予出院。出院帶藥口服阿普唑侖每晚0.4 mg，多慮平每晚12.5 mg 治療，定期復診。復診時患者睡眠改善，自覺肢體肌肉乏力。復診的醫師考慮患者既往入院時有精神癥狀，故停用阿普唑侖及多慮平，改用利培酮1 mg 每晚一次治療。出院至今已有5 年，現患者口服藥物仍為利培酮每晚1 mg。2 個月前電話回訪，患者家屬反映患者從本院出院后未到其他醫院就診及治療，患者現情緒穩定，無幻聽、幻視，思維邏輯正常，生活能自理，現繼續上學，學習成績與患病前相仿，能主動與家人、同學交往。

病例2：陳XX，男，14 歲，因敏感多疑伴四肢乏力3 個月，發熱1 d，于2017 年10 月20 日入院。患者于入院前3 個月開始出現憑空聞語，敏感多疑，自述有人要害他，跟蹤他，間中有自言自語，說害人精、下地獄、上天堂等字眼，情緒不穩，曾用刀割傷左側腕部皮膚，有沖動打人行為。注意力不集中，學習成績下降，不能繼續上學。曾在外院就診，口服再普樂、丙戊酸鈉、舍曲林等藥物治療，病情反復，進而逐漸出現四肢乏力，不能站立。生活不能自理，夜間睡眠差，胃納差。入院前1 d 受涼出現發熱，咽喉疼痛，無咳嗽咳痰，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐。既往體健，個人史、家族史無特殊、無精神活性物質接觸史。體格檢查：咽部粘膜充血，余無異常；精神檢查：意識清晰，表情緊張，檢查欠合作，可獲幻聽，語量少，語音低沉，語句凌亂，有被害妄想、被跟蹤感、被監視感。注意力渙散，煩躁。自知力不完整。入院后完善相關檢查，血常規：白細胞9.89×109/L，NE50.6%；血液內毒素鰲定量測定：革蘭氏陰性桿菌脂多糖0.248 EU/mL，血液尿酸534.0 μmol/L；心電圖：竇性心動過速；胸部X 線片：心肺未見異常，左側胸膜局部增厚粘連，頭部磁共振平掃及彌散加權成像（DWI）未見異常，腹部、泌尿系B 超無異常。免疫四項、血沉、甲功三項、大小便常規正常。結合病史，根據ICD-10診斷為：①精神分裂癥；②急性咽炎；③高尿酸血癥；④左側胸膜炎。予再普樂中午12 點2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神異常治療，同時予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時一次靜脈滴注抗感染治療。治療第2 天，體溫恢復正常，仍有自言自語，間中煩躁不安，有沖動行為，繼續予再普樂抗精神病治療，加用丙戊酸鈉治療。治療第8 天，患者無自言自語，情緒漸穩定，表情淡漠，睡眠及胃納改善。治療14 d，患者表情較前豐富，問話對答好，能下床自由行走、活動，幻聽較前明顯減輕，無被害感。患者癥狀明顯好轉，抗感染治療共持續18 d，阿莫西林氟氯西林總量為72.0 g。住院21 d，病情穩定給予辦理出院，出院后繼續口服再普樂中午12 點2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神異常治療。可逐漸恢復學業，生活能自理，與外人正常交往。1 年后，因自行停藥，逐漸出現睡眠差，整夜玩游戲不睡覺，焦慮、煩躁，同時覺咽喉疼痛，咳嗽、咳痰，無幻覺、妄想，無言語行為紊亂。于2019 年3 月19 日再次入院治療，入院后查血常規：白細胞6.27×109/L，中性粒細胞比例72.7%；風濕四項：抗鏈球菌溶血素O：133.0 IU/mL；血液內毒素鰲定量測定：格蘭氏陰性桿菌脂多糖0.413 EU/mL，血液尿酸504.8 μmol/L，考慮診斷與第一次住院相同。予再普樂及舍曲林治療，同時再次予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時一次靜脈滴注抗感染治療。治療第6 天，患者咳嗽咳痰、咽痛癥狀較前明顯減輕，睡眠好，情緒逐漸穩定，但疑心仍較大，懷疑別人針對自己，自身要求不被滿足時容易發脾氣，無幻聽、幻視，無自言自語，無沖動行為。住院第8 天，患者情緒穩定，間中稍覺心煩，但能自我調節、控制，咽部無不適感，阿莫西林氟氯西林抗感染治療共維持8 d。給予辦理出院，囑出院后繼續口服藥物再普樂每晚一次2.5 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，1次/d。出院后規則口服上述抗精神病藥物，同時間隔口服抗生素治療，具體方案為：甲硝唑0.2 g/次，2 次/d，頭孢呋辛酯0.25 g/次，2 次/d，口服14 d，間隔2 個月重復一個療程，共三個療程。2020 年1 月，患者復診，家人述其生活能自理，已恢復學習，精神行為與發病前無異，學習成績相仿。2020 年4 月，電話回訪，患者家屬反映，患者停用所有治療藥物已有2 個月。現生活正常，無異常言語、行為，睡眠好，飲食正常，在家進行網課學習，為返校學習做充分的準備。

病例3：彭XX，男，31 歲，因精神行為異常1 年，再發2 d，于2018 年1 月12 日入院。患者于入院前1 年出現精神行為異常，主要表現為過度擔心并覺腸子都壞掉了，自言自語，胡思亂想，莫名恐懼感，覺周圍的人都要害自己，害怕獨處。2 d 前反復夢見自己害死了認識的人，注意力不集中，常常懷疑別人喊自己的名字。情緒低落，少言少語。患者既往曾因焦慮障礙在我科住院予抗焦慮治療。個人史、家族史無特殊、無精神活性物質接觸史。體格檢查無異常，精神檢查：意識清晰，定向力完整，有幻聽，被害妄想，語量少，有焦慮情緒，注意力渙散，自知力完整。入院后，完善相關檢查，血常規：白細胞7.78×109/L，NE74%。抗鏈球菌溶血素O（ASO）試驗：31.4 IU/mL，血內毒素鰲定量測定：格蘭氏陰性桿菌脂多糖0.031 EU/mL。胸片提示雙上肺少許纖維灶。頭部磁共振平掃及DWI 未見異常，腹部、泌尿系B 超無異常。尿常規、大便常規、生化、降鈣素、心電圖無異常。考慮診斷為：精神分裂癥。予奧氮平中午12 點5mg，5 mg 每晚一次，泰必利0.1 g/次，3 次/d，德巴金0.5 g/次，1 次/d 治療。住院2 周，情緒逐漸穩定，予辦理出院，繼續中午12 點口服阿普唑侖0.4 mg，每晚一次0.4 mg，再普樂中午12 點5 mg，每晚一次5 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，1 次/d，泰必利0.1 g/次，3 次/d。出院3 個月后，再次出現緊張不安，多夢、多疑，聽見別人叫他的聲音，并覺咽部疼痛，干咳無痰。無畏寒發熱，無頭暈頭痛，無惡心嘔吐。體格檢查：咽后壁充血，可見濾泡，余無異常，精神檢查同前。故于2018 年6 月21 日再一次入院治療。入院后完善相關檢查，甲功三項提示促甲狀腺激素（TSH）：4.363 mIU/L，余未發現明顯異常。進一步完善甲狀腺B 超提示結甲腫，專科會診后建議可先觀察，無特殊處理。考慮診斷為：①精神分裂癥；②急性咽炎。予口服佳靜安定每晚一次0.8 mg，德巴金緩釋片0.5 g/次，2 次/d，再普樂每晚一次5 mg，艾司西酞普蘭10 mg/次，1 次/d，同時予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小時一次靜脈滴注治療。治療1 周后，患者自覺情緒較前穩定，間中仍有幻覺，感覺周圍的人要害自己，心慌恐懼，但能自控。咽部疼痛較前減輕。抗感染治療共9 d，阿莫西林氟氯西林總量為36.0 g。住院2 周，間中稍覺心煩，程度較前減輕，持續時間短，給予辦理出院。出院后復診，患者口服藥物劑量逐漸減少為再普樂每晚一次2.5 mg。第二次出院的半年后再次出現緊張不安、過分擔心，害怕有人害自己，失眠并伴有咳嗽、咳痰、痰較多，鼻塞、流涕，于2019 年2 月28 日再一次入院治療。體格檢查：咽喉后壁可見濾泡，雙肺呼吸音粗，余無異常。內毒素：0.016 EU/mL，胸片及副鼻竇檢查，胸片提示雙肺紋理增粗。副鼻竇CT 提示雙側篩竇、蝶竇、左側上頜竇粘膜稍增厚，提示輕度慢性炎癥；雙側下鼻甲肥大。血常規、尿常規、大便常規、生化、血沉、甲功三項、免疫五項、降鈣素原無明顯異常。結合患者的癥狀、體征，考慮診斷為：①精神分裂癥；②急性咽支氣管炎；③鼻竇炎。予再普樂每晚一次2.5 mg 抗精神病治療，同時予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，2 次/d 靜脈滴注抗感染治療。治療1周后，患者覺咳嗽、咳痰較前減少，仍有鼻塞，睡眠改善，情緒也逐漸趨于穩定，無多疑。治療第9 天，患者精神癥狀及咳嗽咳痰癥狀均較前明顯減輕，停用阿莫西林氟氯西林。抗感染治療共9 d，阿莫西林氟氯西林總量為36.0 g。住院2 周，患者間中少許干咳，程度較輕微，情緒穩定，睡眠好，無幻聽，無疑被害，給予辦理出院，囑繼續口服再普樂每晚一次2.5 mg 治療。出院后隨診時，情緒穩定，自述已正常生活。2019 年7 月10日復診，患者自我感覺好，工作之余參加籃球運動，咽部仍紅腫，有濾泡，囑口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奧硝唑0.25 g/次，2 次/d 持續1 個月，繼續口服再普樂每晚一次2.5 mg。2019 年10 月16日復診，囑口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奧硝唑0.25g/次，2 次/d 持續12 d，同時服再普樂每晚一次2.5 mg。2020 年1 月16 日，最近一次復診，患者自述已恢復正常的工作和生活，情緒好，與他人正常相處、交流，患者在工作單位及家鄉都是籃球愛好者，出院后堅持每周與親友打籃球運動。囑口服復方頭孢克洛2 片/次，2 次/d 持續12 d，同時繼續口服再普樂每晚一次2.5 mg。現患者已恢復常態，參加工作。該患者近兩次住院給予了兩個療程的靜脈抗生素治療，出院后又給予了多次口服抗生素的治療，病情終于趨向穩定和痊愈，回歸社會。

2 討論

上述三例患者具有以下共同特點：①青中年，無明顯誘因。②典型的精神行為異常，憑空聞語、疑被害、被跟蹤感、自言自語等表現，參照ICD-10均符合精神分裂癥的診斷。③精神癥狀發病后或在疾病長期治療過程中，發現咽喉、鼻竇等部位的感染，血內毒素水平增高或抗鏈球菌溶血素水平增高，在予抗精神病藥物的同時予抗感染藥物治療。隨著抗生素抗感染的應用，精神癥狀也明顯改善并痊愈。④與既往的單純抗精神病治療的患者相比，其療效更顯著，主要體現在患者的精神癥狀恢復所需要的時間明顯縮短，口服藥物的劑量大大減少，社會功能的恢復更為完善，恢復生活、學習及工作。⑤尤其是第三例患者，在疾病治療的早期，采取單純抗精神病藥物治療的方式，情緒起伏不定，精神癥狀在治療過程中有所好轉但不徹底，容易波動和反復。因此多次住院治療，治療的后期因發現有感染的存在同時予以抗感染治療后，其精神癥狀在與既往相同劑量的口服藥物治療下也得以明顯好轉，此后癥狀完全消失，社會功能恢復，至今無病情的反復。

目前學界普遍認為，精神分裂癥屬功能性精神障礙范疇，不是由于腦器質性疾病、軀體疾病、中毒或濫用精神活性物質所致［7-9］。筆者在精神分裂癥病例的治療過程中發現，患者的病程中存在隱性細菌感染，這些感染的實驗室結果或感染的癥狀常常為臨床醫生所忽略，如咽炎等。治療中，單純使用抗精神病藥物，治療效果欠佳。而加入抗感染治療后，患者軀體的感染癥狀及精神病性癥狀同時趨于好轉。尤為值得關注的是，患者的精神癥狀能在較短的時間內得以恢復，后期只需少劑量的抗精神病藥物維持，告別了傳統的大劑量多種類的抗精神病治療方式，患者均恢復較好的社會功能及生活能力，能真正達到回歸社會的治療目的。

林舉達等［10］學者的臨床觀察和實踐中發現，大部分精神分裂癥，其病因學上大多數是由腦外慢性隱性細菌性感染引起，并提出一種新的理論。認為腦外的體表皮膚粘膜局部局限性慢性隱性細菌感染可釋放毒素進入血液再穿過血-腦脊液屏障進入大腦，導致毒素中毒性大腦微結構損害，從而導致患者思維、情感、行為異常，也就是精神分裂癥。為判定精神分裂癥與細菌感染的關系，律東等［11］在患者的血液及腦脊液中檢測到革蘭氏陰性桿菌脂多糖（LPS）存在異常［12-13］，并使用抗生素治療精神分裂癥成功的案例［14-16］。血液白細胞增高，也是精神分裂癥的高危因素［17-18］。聯合抗細菌感染治療，精神分裂癥預后良好，進一步印證了腦外慢性隱性細菌感染可能是精神分裂癥的始發原因的假說［10］。筆者體會到，精神分裂癥是一個從腦外皮膚粘膜的細菌感染，到毒血癥，再到腦毒素性損害的全身性疾病，在這個全身性過程中，伴隨著炎癥免疫性反應。抗生素抗細菌感染是精神分裂癥的病因學治療，足量足療程的抗細菌感染是精神分裂癥痊愈的保證。