中高頻重復經顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的研究進展

陳栩鋌 顧旭東 姚云海 傅建明 陶林花 王中莉 曾明

腦卒中是導致成人產生神經功能障礙最常見的原因之一，屬于一種常見的急性神經系統疾病[1]。中國現在每年腦卒中的新增病例可達到200萬例[2]。據調查卒中后吞咽障礙的發生率約為51%～55%[3]，同時也會引起其他的一些并發癥，如營養不良、窒息、脫水以及吸入性肺炎等，增加了腦卒中后患者的死亡風險。吞咽作為人類重要的生理功能之一，同時也被描述為周圍神經刺激最復雜的反射，其中累及75塊肌肉、7對頸神經、5對腦神經以及其他中樞神經系統的參與[4]。參與其中的肌肉、神經、中樞受損以及精神心理層面障礙均可能引起吞咽困難的發生，使食物不能安全地由口進入胃中。吞咽障礙不僅降低個人生活質量，且大大加重社會及家庭護理負擔。

目前臨床上卒中后吞咽障礙的康復多采用抗阻訓練、攝食訓練（吞咽姿勢、食物調整）、手法訓練（門德爾松手法）、呼吸道保護方法（聲門上吞咽法、超聲門上吞咽法）、導管球囊擴張術等[5-8]，以上方法常常要求患者具有良好的配合性，其治療效果較為局限。而重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型的非侵入性腦部刺激技術，最早被應用于臨床精神疾病的治療，由于其具有操作簡單、無痛無創、安全性高等特點，近年來被廣泛應用于卒中后并發癥的治療。本文就中高頻rTMS改善吞咽障礙的作用機制、臨床應用以及與其他治療方法的比較進行概括討論，旨在找出目前該領域中尚存的不足之處，以期發現新的研究思路，為臨床應用提供參考依據。

1 卒中后吞咽障礙的發生機制

吞咽過程本身就是一項復雜的生理活動，其啟動和發生受到吞咽中樞的調控，目前吞咽活動的支配中樞主要包括腦干中樞和大腦皮質中樞。腦干中樞位于延髓背外側，主要由孤束核、疑核及其周圍的網狀結構組成，其中孤束核負責接受上行的感覺信息，而疑核則主要負責下行支配咽肌的活動，臨床上延髓病變患者常引起咽期延長；大腦皮質中樞較為寬泛，許多研究顯示在自主吞咽活動時，可觀察到多個腦區的激活，如初級運動感覺皮質（M1區）、中央后回（S1區）、輔助運動區、前扣帶回、島葉、楔前葉、額前區、顳葉等，這些區域共同協作在調節吞咽活動中發揮整合作用，任何一個區域受到損傷都有可能引起吞咽的啟動不能或延遲。

皮質下白質是連接大腦皮質中樞和腦干中樞的必要條件。皮質下白質病變有可能累及放射冠、內囊、基底節、半卵圓中心等多個區域。研究顯示皮質下白質梗死往往會影響吞咽中樞的指令下行傳導能力，引發吞咽障礙，內囊以及腦室旁白質內錐體束的損傷還會顯著增加誤吸的風險[9-10]。多個腦神經運動核與吞咽中樞模式發生器直接相關，腦神經的損傷也會通過影響口咽部的感覺和運動功能介導吞咽障礙的發生。除此之外，小腦似乎也有助于協調大腦皮層和腦干之間的輸出，并參與前饋和反饋控制，協調口腔和咽腔的運動關系，但目前關于小腦的研究數據較為缺乏，仍然有待進一步的研究。

2 rTMS改善吞咽障礙的作用機制

通常將≤1 Hz者稱為低頻，≥5Hz者稱為高頻，位于兩者中間即稱為中頻[11]。其中低頻rTMS對大腦皮層的興奮性產生抑制，通過誘導突觸傳遞功能的長時程抑制，減弱經胼胝體交互抑制效應，降低健側大腦半球對患側大腦半球的抑制作用，而中高頻rTMS則可以明顯抑制咽肌皮質代表區中的γ-氨基丁酸回路，誘導突觸傳遞功能的長時程增強和谷氨酸增多，提高大腦皮層的興奮性[12]，這一理論模型稱為“半球間競爭模型”，這也是rTMS機制的經典解釋。

然而，越來越多的證據提示這種“二元論觀點”顯得過于片面，因此又有學者就卒中后大腦半球的重建效應提出了“補償模型”，Hamdy等[13]將rTMS應用于卒中后吞咽障礙的恢復，他們發現單側腦卒中后吞咽困難的發生取決于未受損半球咽部投影的大小，而且在一定比例的患者中咽圖面積的增加先于吞咽功能的改善，因此他們認為吞咽功能的恢復可能更多的依賴于未受損半球吞咽功能的代償，而非受損半球吞咽功能的恢復。為了更好地整合這兩種模型之間的關系，Di Pino等[14]提出了“雙峰平衡-恢復模型”，并首次引入了“結構保留度”的說法，即每個患者殘余神經元的結構及數量，其觀點認為當結構保留度較高時，“半球間競爭模型”占主導地位，反之，“補償模型”則能更好的解釋病變后的恢復機制。

rTMS還可以影響各種受體和神經遞質的表達水平，如可增加內源性多巴胺的濃度、神經元NO合酶以及酪氨酸羥化酶等多種酶的基因表達增強；某些特定的有絲分裂因子（細胞外信號調節激酶）被激活，有利于星形膠質細胞的遷移與再生，對神經細胞的分化生長也起到了積極作用；一定強度rTMS增加了腦源性神經營養因子（BDNF）的濃度，對樹突狀細胞生長和萌發起到了積極的意義。

3 中高頻rTMS在卒中后吞咽障礙康復中的臨床研究

3.1 作用對象

3.1.1 健康人群 rTMS技術在早期并非直接應用于吞咽障礙患者，所以在新技術被用于卒中后吞咽障礙患者之前，針對健康人群進行了一系列的前瞻試驗，作為技術發展和應用的必要條件。Gow等[15]在健康人群中用5 Hz rTMS刺激吞咽運動皮層，觀察到皮質興奮性有所增加，由此認為當感覺系統受損時，rTMS可能成為卒中后吞咽障礙患者皮質興奮性增強的替代方法。Jefferson等[16]發現采用高頻重復經顱磁刺激作用于健康受試者可以逆轉由低頻rTMS建立起來的“虛擬性損傷”的模型，250個脈沖對于皮質興奮性的提高要優于100個脈沖，然而繼續提高脈沖數至1 000時，其興奮性的改變及持續時間卻并不能隨之增加，這提示高頻rTMS刺激可以增強大腦皮層的興奮性，但是這種效應存在峰值，需要確定適當的參數才能保證治療效果的最大化。

3.1.2 急性期和亞急性期卒中后吞咽障礙患者 目前大部分研究對于不同時期卒中后吞咽障礙患者的界定并不明顯，但仍有少數研究認為針對不同病程時期的具體治療方案是存在差異的。Khedr等[17]應用3 Hz rTMS刺激作用于急性期卒中后吞咽障礙患者，5 d后患者的吞咽功能較對照組有明顯改善。Rhee等[18]報道了1例病程僅有3 d的延髓外側損傷的吞咽障礙患者，在應用5 Hz rTMS后咽期吞咽功能也得到了明顯改善。雖然也有部分研究推薦在早期病變中應用低頻rTMS[19]，但對于急性期吞咽障礙患者，中高頻rTMS可能效果更佳。

3.1.3 恢復期及后遺癥期卒中后吞咽障礙 在病程較長的患者中是否能夠應用高頻rTMS，目前仍不確定，其有效性存在較大爭議。Momosaki等[20]納入了4例病程在24～37個月不等的患者，應用3 Hz rTMS刺激雙側咽部運動皮質，結果顯示所有患者的吞咽反射均有改善。Cheng等[21]研究了4例慢性吞咽困難的患者（病程均超過2年），將其隨機分為活動組和假參與組，于患側舌肌運動皮質代表區給予5 Hz rTMS刺激，結果表明活動組的療效好于假參與組。但以上兩組研究均存在一些共同問題，如樣本量小、對照組設置不嚴謹或缺失等。為了驗證高頻rTMS在慢性卒中后吞咽障礙患者中的療效，Cheng等[22]于2017年進行了進一步的研究，此次他們納入了22例病程≥12個月的患者，刺激參數的選擇參考既往研究，但是此次得到的結果卻和之前的截然相反，結果顯示5 Hz rTMS刺激對改善慢性卒中后吞咽障礙無明顯作用。包娜娜等[23]在常規吞咽功能訓練的基礎上對后遺癥期的20例患者應用5 Hz rTMS，結果也顯示患者的吞咽功能無明顯改善。因此筆者推測，對于慢性病程的吞咽障礙患者，高頻刺激患者可能并不是最佳的治療方案；想要達到預期的治療效果，刺激部位的選擇可能更為關鍵，需要進一步更細化的研究，建議在篩選患者時盡可能挑選吞咽障礙程度較重的患者，以保證功能恢復的空間。

3.2 刺激部位

3.2.1 患側 高頻rTMS刺激患側大腦皮質一直以來都是該手段的傳統方法。Khedr等[17]采用3 Hz rTMS刺激患側食管運動皮質代表區，結果顯示吞咽功能顯著提高，并且療效可持續2個月。Lee等[24]設計了一項配對比較研究，納入24例亞急性缺血性腦卒中患者分為A、B兩組，A組刺激部位為患側舌骨上肌群皮質代表區，B組為拇短展肌皮質代表區，應用10 Hz rTMS，結果顯示，在吞咽功能障礙和嚴重程度量表評分這一項中反映出刺激舌骨上肌群皮質代表區的療效要優于刺激拇短展肌皮質代表區，而從功能性吞咽困難量表及滲漏-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）的評分來看兩組則無明顯差異。目前高頻刺激患側在臨床上應用較為廣泛，但刺激部位的選擇較多，且缺乏不同刺激位點療效的差異比較，其作用效果可能與患者本身的個體差異有關，如何根據不同的個體選擇相對應的刺激位點是一個值得深入研究的方向。

3.2.2 健側 基于大腦半球模型重建的“補償理論”，在卒中患者的健側應用高頻rTMS刺激雖然在目前臨床工作中應用較少，但并不排除該刺激模式存在有效性的可能。Park等[25]在健側咽部皮質代表區給予5 Hz rTMS刺激，發現其吞咽障礙造影評分（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和PAS評分較假刺激組均有明顯改善，且就VDS中的評分細項來看，吞咽功能的改善主要集中在咽期，口腔期則無明顯變化。國內近些年也有學者將這一方法應用至吞咽障礙的治療中，歐陽瑤等[26]認為在患側半球進行刺激在實際操作中很難尋找到準確的“刺激點”，從而達不到預期的治療效果，反而會影響或延誤吞咽障礙的治療，故應用5 Hz rTMS作用于健側大腦半球舌骨上肌群皮質代表區，其吞咽時程和最大波幅相較于治療前均明顯改善，可有效地治療單側大腦半球卒中后患者的吞咽障礙；同時也證明了高頻rTMS刺激健側可增強對投射至咽部的運動神經元的刺激，增加大腦皮質的興奮性，有利于未受損大腦半球皮質的重組，反過來也印證了“補償理論”的合理性。但目前尚缺乏特定群體中高頻作用于健側和患側的對比研究，因此針對不同特征的吞咽障礙患者，如何選擇更有效的刺激側別仍然是一個難點。

3.2.3 雙側 現有的研究基本支持雙側rTMS在卒中后吞咽功能恢復中的積極效應。Momosaki等[20]刺激雙側咽部運動皮質，發現可以加快吞咽反射。Ertekin等[27]刺激雙側運動皮層和運動前皮層，發現雖然不能引起環咽肌弛緩，但是其潛伏期縮短，振幅增加。Park等[28]應用10 Hz rTMS在患側和健側的下頜舌骨肌皮質代表區先后加以刺激，3周后患者吞咽功能較前改善，且雙側組的療效較單側組而言更為顯著。Zhang等[29]采用患側高頻和健側低頻先后進行，且總體采取了較高的刺激量，結果顯示雙側刺激較單側刺激吞咽功能的恢復更好，另外rTMS聯合神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）的治療效果也優于單用NMES組。

綜上所述，刺激雙側咽部運動皮質可以加快吞咽動作的啟動，減少誤吸及滲漏的發生率，刺激運動皮層可以治療環咽肌失弛緩型吞咽障礙，刺激舌骨肌皮質區可以改善吞咽功能，提高經口攝食能力。在刺激位點眾多的情況下，選擇下頜舌骨肌皮質代表區作為靶點的研究較多且療效得到肯定。由此可以推測，在以后的臨床工作中，將雙側聯合刺激應用于卒中后吞咽障礙的康復可能是一個新的趨勢，但目前關于這一方面的研究還比較少，缺乏足夠的循證證據，仍需進一步的研究與探索。

3.2.4 其他刺激位點 區別于傳統的刺激模式，有些研究在刺激位點的選擇上進行了創新性的嘗試，不再局限于大腦半球的受損側別。如刺激左側乳突可以影響攜帶外周成分的腦神經，有利于調節雙側大腦皮質對吞咽的控制[24]；淡化吞咽中樞優勢半球的概念，在右利手患者中刺激非優勢側咽部皮質可以增加初級運動皮質、前額葉等腦區的激活，易化吞咽信號的傳導[30]；刺激小腦或對小腦進行預處理可以易化吞咽皮質的運動通路，誘發咽部的運動反應[31-32]，刺激頻率為10 Hz時效果最佳[33]，雙側刺激效果優于單側[34]，患側或健側刺激效果無明顯差異[35]等。小腦區域的刺激為rTMS技術的應用提供了新的思路，在以后的工作中可以將小腦刺激與既往的大腦皮質刺激相結合，以更好的增進治療效果。

4 小結

中高頻rTMS相較于低頻rTMS以及其他非侵入性腦部刺激來說，其研究及臨床應用更為廣泛，治療吞咽障礙效果也較為明確。多項研究肯定了rTMS在吞咽障礙治療中的有效性以及與其他技術相比的優越性[36-37]。Cheng等[38]的薈萃分析認為在2周內采用rTMS的療效要優于經顱直流電刺激和咽部電刺激，就刺激部位而言，雙側刺激明顯優于單側，但關于具體刺激皮質區的選擇仍缺乏相關研究，不僅需要確定不同類型吞咽障礙患者最佳的刺激區，還需從中探索不同腦區的聯合刺激是否具有累加效應，以期望能夠產生更好的治療效果。

目前存在證據支持中高頻rTMS治療吞咽障礙的有效性，如在歐洲專家rTMS治療循證指南（2014—2018）更新版中，認為rTMS是卒中后吞咽障礙患者的一種有益的治療方式，且應早期應用，慢性期者療效較差[39]。

總而言之，rTMS對于改善吞咽障礙無論是單獨治療還是聯合治療均表現出巨大的潛力，考慮到個體化差異的存在，其刺激模式的選擇、參數的設置也需要因人而異。其臨床應用還亟需更多的隨機化對照試驗和大樣本研究證據的支持，進一步明確其作用機制，優化治療模式以指導臨床實踐，階段性評估患者吞咽功能，及時調整治療方案，以便最大限度實現治療效果。