皰疹樣皮炎研究進展

房小凱 劉 紅 張福仁

1山東大學，山東濟南，250012；2山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟南，250022

皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis, DH)是一種少見的自身免疫性表皮下大皰性皮膚病[1]，其發病與麥膠(曾稱為谷膠)攝入相關，并被認為是麥膠敏感性腸道疾病乳糜瀉(celiac disease，CD)的腸外表現之一[2]。近年來，亞洲范圍內關于DH的報道逐漸增多，對該領域研究更加全面且深入，本文將從流行病學、發病機制、臨床表現、治療等方面綜述DH的研究進展。

1 流行病學

1.1 高加索人群 高加索人群是DH與CD的相對高發人群。DH患者男女比例為2∶1～1∶1，且隨患病年齡增長，性別差異逐漸不明顯。DH可發生于所有年齡段，30～40歲的成年患者相對多見，亦可發生于兒童[3]。歐洲及北美地區統計數據中，DH患病率為11.2/105～75.3/105，年發病率為0.4/105～2.6/105[3]，而在芬蘭和英國，CD的患病率分別為661/105和240/105[4]，雖然僅有13%左右的CD患者并發DH，DH已然是CD最常見的腸外表現。20世紀70年代CD和DH的年發病率較為接近，而隨著時間進展，CD的年發病率明顯上升，已達到最初的4倍以上，與之相反，DH卻有少許下降，2003年在芬蘭有18538例CD患者，其中約有17%患有DH，而2005-2014年的數據顯示，僅有4%的新發CD患者合并有DH[5]。CD發病率的上升，除了客觀數據以外，可能還和篩查手段更加豐富以及該病逐漸受到重視有關[6]。同時，亞臨床及早期、未診斷的CD是發展為DH的條件之一，CD的早診斷、早治療，可能避免了部分DH的發病[2]。

1.2 亞洲人群 DH在亞洲人群中患病率非常低。中國最早的DH病例報道于20世紀50年代，而自從把直接免疫熒光(direct immunofluorescence，DIF)作為確診手段以后，中國的臨床報道較前大為減少，甚至有學者認為中國不存在DH病例[7]。2012年[8]和2016年[9]國內學者曾一次性分別對22例、36例DH患者進行研究。于Medline數據庫(PubMed), 中國知網(CNKI)檢索相關文獻，目前國內報道DH病例共80余例。綜合日本100余例患者[10]和中國患者的統計數據，DH男女患病比例為2∶1，平均發病年齡44歲。而與高加索人群明顯不同的是，亞洲DH患者與CD的關系尚未被驗證，在一個包括91例患者的回顧性研究中，僅有3例(3.3%)有CD的表現，同樣，在中國，22例患者中僅有2例(9.1%)通過腸道病理學確診了CD，日本地區DH患者對無麥膠飲食(gluten-free diet，GFD)的敏感性也與歐洲報道有顯著差異，這可能與地區性飲食習慣以及HLA-DQ2和HLA-DQ8頻率很低的遺傳學特點有關[8,9]。

2 病因

2.1 遺傳 DH表現出明顯的家族聚集性特點，超過10%的DH患者有DH或CD家族史[11]。曾有單卵雙生雙胞胎1人患有DH，而另1人患有CD的報道[12]。目前已證實HLA基因與DH、CD相關聯，其中HLA-DQ2(由DQA1*0501、DQB1*02等位基因組成)和HLA-DQ8(由DQA1*03、DQB1*0302等位基因組成)在高加索人群DH患者中陽性率分別為85%、15%[13]。日本DH患者與正常對照HLA-DQ2陽性率無明顯差異，HLA-DQ8陽性率則為37%[10，14]。中國DH患者與正常對照HLA-DQ8陽性率無差異，HLA-DQ2中有較明顯差異的則為HLA-DQB1*0201(29.2%，正常對照11%)和HLA-DQA1*0501(27.1%，正常對照14.1%)[9]。中國漢族種群一項包括36例DH患者和730名正常對照的研究證實HLA-B*0801和HLA-DRB1*0301與DH的發病相關，在DH患者中，HLA-B*0801等位基因頻率為18.1%，HLA-DRB1*0301則為25%，均明顯高于正常人。同時，利用HLA-B*0801和HLA-DRB1*0301共同對DH患者進行篩查，陽性率可達61.1%，特異性為93.1%，并且HLA-DRB1*0301與DH患者無胃腸道癥狀表現出一定關聯性[9]。在HLA基因區域之外，IRF1、STAT1、CGREF1、FAS、PLEC1等基因亦被證實與疾病相關，主要與細胞生長、凋亡及真表皮黏附等功能有關[15，16]。總之，亞洲人群和高加索人群DH患者的遺傳特點存在明顯差異。

2.2 外部因素

2.2.1 麥膠 攝入麥膠是導致DH的誘因。實驗證實遺傳基礎和麥膠攝入對于DH的發病是缺一不可的[17]。小腸活檢中，90%的DH患者有不同程度的CD表現，限制麥膠攝入后則逐漸好轉。

2.2.2 腸道微生態 腸道菌群有人類“第二基因組”之稱，在多種皮膚疾病及自身免疫性疾病起重要作用[18]。對于DH和CD高患病風險的人來說，腸道菌群失穩態可能會促進疾病進展[19]。研究表明麥膠消化后以麥醇溶蛋白的形式與組織型谷氨酰胺轉移酶(tissue transglutaminase，TG2，tTG)相互作用，而腸道菌群對麥醇溶蛋白具有一定水解作用，即“良性”菌群可以降低麥膠對于腸道的刺激。同時，腸道菌群通過宿主-菌群交互作用，可以影響腸黏膜屏障及免疫功能，造成腸道免疫力及通透性改變，并且調整細胞因子網絡，包括促炎因子(INF-γ、IL-21、IL-15等)及抗炎因子的釋放。研究顯示DH患者腸道菌群可表現出厚壁菌、擬桿菌(鏈球菌、普氏菌)明顯增多的特點[20]。微生態失衡不僅是疾病活躍期炎癥狀態的結果，其與發病機制密不可分，DH和CD是由人類基因組和微生物組的改變，以及尚不清楚的表觀遺傳修飾共同作用的結果，腸道微生態的研究將為預防、治療該疾病提供新思路[21]。

2.2.3 其它 很多因素可能誘發或者加重DH。系統攝入或外用碘化物可明顯加重病情[22]，Jimenez等[23]報道了一個多種治療無效并長期攝入碘化物的DH患者，停止攝入含碘食物后，其癥狀明顯改善，這可能與碘化物刺激中性粒細胞浸潤相關，其機制尚不明確，但是研究證明碘化物可影響表皮型谷氨酰胺轉移酶(epidermal transglutaminase，TG3，eTG)/IgA復合物在皮膚中的結合力[24]，這可能會加速中性粒細胞介導的炎癥過程。而消化道手術等造成的腸道炎癥可能導致皮膚和腸道抗谷氨酰胺轉移酶抗體的交叉反應，進而產生抗eTG的IgA抗體[25]。呼吸道病毒的感染也可通過抑制外周血Treg細胞，使麥膠對機體刺激增強，誘發麥膠敏感性疾病[26]。激素水平亦與DH有關，有報道稱促性腺激素釋放激素類似物可以加重DH，而另一例病例中，垂體替代治療治愈了DH。同時，以各種生物制劑為代表的藥物引起DH的病例并不少見[5]。DH是一種復雜疾病，眾多免疫、內分泌因素在其發生發展中起作用，調節其炎癥反應，而對其病因的探索不應局限在HLA基因和麥膠等方面。

3 發病機制

麥膠進入腸道，引起特異性免疫及固有免疫系統應答為DH的主要發病機制。麥膠在腸道中的主要消化產物為麥醇溶蛋白，其與tTG進行脫酰胺基反應后，經由樹突狀抗原提呈細胞HLA-DQ2分子提呈給CD4+T細胞，進而由漿細胞產生可與eTG結合的IgA抗體。tTG是CD的主要自身抗原，而eTG則為DH的主要自身抗原[27]，CD和DH患者中，有些抗體是同時針對tTG和eTG的，而DH患者的IgA抗體則唯獨對eTG有高親和力，其在腸道中產生，考慮到eTG和tTG的高度同源性，可能是一種表位擴展現象的結果。IgA與eTG結合后形成免疫復合物，沉積于真皮乳頭，使中性粒細胞趨化，大量蛋白酶釋放，破壞透明板，進而導致真表皮間水皰形成。同時，Th2等細胞激活，產生嗜酸粒細胞，也與中性粒細胞共存于水皰處。有理論認為，eTG/IgA是作為循環免疫復合物存在的，不僅沉積于真表皮交界處，亦可出現在真皮血管周圍[2，5，21，28]。

固有免疫系統被激活，NFκB通路及天然殺傷淋巴細胞等共同作用導致腸黏膜隱窩增生和絨毛萎縮[21]。而腸道固有免疫激活導致了IL-8增加，進而激活更多中性粒細胞，通過炎癥因子和纖維蛋白原作用，其在激活的內皮黏附，并遷移到真皮乳頭。而Treg等細胞表達下調，則有助于維持炎癥狀態下的微環境穩定。角質形成細胞的破壞則可能加速eTG向真表皮交界處聚集[5]。

多種細胞因子參與DH的發病，如以IL-31、IL-17、IL-8等為代表的白細胞介素，以及INF-γ、TNF-a等[29]，雖然其目前難以應用于臨床檢測，但是對于科學研究有重要意義。

4 臨床表現

DH可發生于所有年齡段，30～40歲的成年患者相對多見，亦可發生于兒童[3]。DH皮損對稱分布，好發于肘部、前臂伸側、背部、臀部和膝部，多表現為紅斑基礎上成群分布的張力性水皰，伴嚴重瘙癢[30]。

5 實驗室檢查

5.1 病理學 DH典型病理表現為表皮下水皰，內含大量中性粒細胞，真皮乳頭水腫、中性粒細胞浸潤，淺層血管周圍淋巴細胞浸潤。DIF示真表皮交界處或真皮乳頭IgA顆粒狀沉積，亞洲病例中少數可為纖維狀[10]。

5.2 血清學檢查 血清抗肌內膜抗體、tTG抗體、eTG抗體、抗脫酰胺醇溶蛋白肽抗體應納入常規檢查項目。根據中國漢族人群的研究統計，DH患者中血清抗肌內膜抗體、tTG抗體、eTG抗體陽性率分別為44.0%、58.8%、47.1%[9]，而其在高加索人群中的陽性率分別為52%～100%、47%～95%、52%～100%，特異性均超過90%[31]。抗脫酰胺醇溶蛋白肽抗體由于陽性率較低，在臨床工作中則僅用于少數疑難或尚未產生其它抗體的嬰幼兒病例。因為eTG在單純CD患者中也有30%以上的陽性率，因此，其對于部分DH患者診斷價值有限[32]。

6 診斷

歐洲指南提出了DH的診斷標準。對于疑似的患者，首先應進行tTG和DIF檢查。DIF示真皮乳頭顆粒狀IgA沉積是診斷DH的必要條件。高度懷疑DH但DIF陰性的患者如正在進行GFD，建議給予含麥膠飲食，并在至少1個月后進行活檢，可提高陽性率。對于DIF表現典型并且tTG陽性患者，可以診斷為DH。如果tTG為陰性，建議進行HLA-DQ2/DQ8檢查，陰性可排除DH或CD。而當HLA-DQ2/DQ8為陽性時，進行脫酰胺醇溶蛋白肽抗體和抗肌內膜抗體檢查，如果陽性則可以確診。如果為陰性，則進行腸道病理檢查[33]。此標準適用于高加索人群，但對于亞洲人群并不完全合適。

國內目前仍無DH的診療指南或專家共識，但是有學者曾提出診斷方法作為DH臨床研究的納入標準，包括皮損形態、病理DIF[9]。相較于歐洲指南，將遺傳學、血清抗體和腸道病理等檢查納入DH的診斷標準應是國內學者下一步工作的重點。

7 治療

DH的治療目前主要依靠氨苯砜配合GFD。

7.1 無麥膠飲食(GFD) 嚴格GFD應作為治療的首要原則。對于部分輕癥患者來說，GFD后癥狀即可逐漸消退。除日本地區多數DH患者無麥膠敏感，且藥物治療后可緩解，患者對GFD依從性差以外[10]，GFD不僅對于DH和CD的療效明確，其在預防包括淋巴瘤在內的多種并發癥方面亦有效[34]，因此長期保持GFD是DH良好預后的基礎[30]。

7.2 藥物治療 對于皮損嚴重，瘙癢劇烈的患者，氨苯砜往往能迅速緩解癥狀。成人氨苯砜初始劑量為25～50 mg/d，平均維持劑量為100 mg/d。在進行氨苯砜治療前，推薦進行HLA-B*1301風險位點和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶檢測，以預防氨苯砜超敏綜合征。對于不能耐受氨苯砜的患者，使用柳氮磺吡啶或者兩藥聯合治療以減少氨苯砜用量也可作為備選方案[35]。研究顯示氨苯砜可影響中性粒細胞的多種功能，包括抑制中性粒細胞與基底膜帶抗體的粘附，這可能是氨苯砜對DH有效的原因之一[36]。

有報道認為利妥昔單抗等藥物[37，38]對于DH有效。而對于頑固性DH，具有抗中性粒細胞作用的秋水仙堿，以及硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑亦是可嘗試的方案[5]。另外，針對發病機制的治療仍在研究當中，包括抑制tTG或eTG，HLA基因封閉，使用麥膠類似物競爭靶向位點和調節免疫耐受等[39，40]。

7.3 預后 DH預后良好，瘙癢癥狀可在服用氨苯砜48～72小時后緩解。而在治療過程中，應定期檢查血常規及肝功能，監測葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，避免藥物不良反應。多數DH患者通過嚴格而長期的GFD，減少或停止氨苯砜后，也可控制病情。

8 小結

中國和亞洲DH病例并不少見，國內臨床醫師和學者們應給予更多關注。經總結發現，亞洲人群DH的風險基因不同于高加索人群，但尚需國內外的進一步驗證。DIF表現可呈現纖維狀IgA沉積亦不同于歐洲報道。氨苯砜依然是治療DH的首選藥物，但其作用機制和GFD在亞洲尤其是日本人群的應用有待進一步探討。鑒于國內目前仍無DH的診療指南和專家共識，且歐洲指南對于我們的借鑒意義有限。我們倡議，為了進一步認識并診治DH這一疾病，國內合作開展臨床研究，并以證據為基礎制定中國DH診療指南的工作，應進入皮膚科學界的議程之中。