乳房外Paget病治療進展

郭 濤 張秀君 石 晶 張峻嶺 張理濤

天津市中醫藥研究院附屬醫院皮膚科，天津，300120

乳房外Paget病(extramammary Paget’s disease, EMPD)是一種來源于頂分泌汗腺的上皮內腺癌，EMPD分為原發性(皮膚起源)和繼發性(皮膚外起源)兩種類型，免疫組織化學染色可區分兩種類型[1]。原發性EMPD發病部位常見于大汗腺豐富的區域，繼發性EMPD多來源于消化道或泌尿生殖道腫瘤[2]。該病通常影響60～80歲的老年人，絕經后的白人婦女和亞洲男性最常見[3]，診斷后10年總生存率為60.2%[4]。EMPD最常見出現的部位是外陰(65%)[5]，其次肛周(20%)，陰莖和腹股溝區(14%)[1]。手術切除仍然是EMPD治療的主要手段，而Mohs顯微外科手術(MMS)被認為是首選治療方法，可以精確控制切緣并降低復發率。替代療法包括局部用5-氟尿嘧啶和咪喹莫特，光動力療法，激光汽化，化學療法和放射療法等[5]。現將EMPD的治療現狀和進展進行綜述。

1 手術治療

手術治療方法包括廣泛局部切除(wide local excision, WLE)和Mohs顯微手術(Mohs micrographic surgery, MMS)。Takahashi等[1]對WLE和MMS的優缺點進行了總結，WLE的優點：適用于較大皮損，直徑大于10 cm；能充分治療；促進嚴重創面的愈合。缺點：可能造成較大范圍的皮膚損傷；冰凍切片不能評估切除時的所有邊緣。MMS的優點：適用于病灶直徑小于10 cm；可充分檢查和治療所有切除手術的邊緣；盡量減少組織切除面積；可在門診局麻后操作。Kim等[6]報道19例MMS中有2例復發(11%)，而45例WLE中有16例復發(36%)。

1.1 廣泛的局部切除術(WLE)被認為是EMPD治療的金標準[3]，部分單純外陰切除術包括從皮膚到皮下組織的剝離，根治性外陰切除術(RV)定義為剝離皮膚和皮下組織，達到深筋膜水平，以可見病變周圍形成2厘米的毛邊為標準[7]。

1.2 常規冷凍切片分析只能觀察到實際手術切緣的0.1%～1.0%，使用Mohs手術不僅能100%評估邊緣，且能最大程度地減少組織損失和降低復發率。CK7是檢測EMPD中腫瘤細胞的敏感標記，在原發性和繼發性EMPD中陽性率接近100%。在蘇木精、曙紅和CK7染色的Mohs手術病例中，65%的病例可見蘇木精和曙紅染色(-)，但CK7染色(+)，說明不使用CK7染色的Mohs手術假陰性率可能為65%。腫瘤使用CK7免疫染色的莫氏手術，復發率將為0[8]。

2 非手術治療

傳統的手術切除、放療和化療等療法對患者正常組織損害很大，復發率高。擴大切除術較復雜，大的病變需要皮膚移植或皮瓣假體修復，這將極大地影響患者的生活質量[7，9]。對于不愿接受手術治療的患者或不能手術治療的患者，其他非手術治療，如局部化療、光動力療法和放射療法等可能是有益處的。Snast等[10]對非手術治療EMPD進行了系統的回顧，對其有效性和安全性進行評價。通過觀察43項研究，對341例患者系統評價，評估5種治療方式。其中，2次/日至2次/周以不定劑量給藥的咪喹莫特(13項研究，110例患者)，持續2～56周，顯示完全緩解(complete response, CR)率為54%，并且具有令人滿意的安全性。在14項研究評估的122例PDT治療患者中，只有36%的患者獲得了CR。放射治療(12項研究，67例患者)顯示CR率為97%，但是所有患者都出現皮膚毒性反應，部分患者出現全身性不良反應。咪喹莫特和放射療法由于其良好的療效和安全性，是最適合EMPD治療的非手術方式。

2.1 光動力療法(photodynamic therapy, PDT) PDT是一種利用光源激活光敏劑治療疾病的方法。活化的光敏劑和產生的自由基選擇性地破壞靶組織或癌細胞。PDT具有維持組織完整性和降低復發率的獨特能力，通過光敏化光敏劑并隨后產生單線態氧進行，該單線態氧通過氧化攻擊腫瘤細胞[11]。對于病灶比較表淺的患者，PDT也可作為二線治療方法，PDT僅適用于非浸潤性的EMPD的治療[12]。氨酮戊酸(5-aminolevulinic acid, ALA)是光動力治療的第二代光敏劑。ALA-PDT用于治療皮膚腫瘤和其他皮膚疾病的可重復方法[11]。將新鮮配制的20% 5-ALA乳霜涂在患處，孵育4小時，伍德燈下顯示出很強的熒光，表明對ALA的選擇性吸收，并明確顯示了病灶的邊緣，然后使用半導體激光治療儀對病變部位照射100 J/cm2635 nm紅光，照射過程中有短暫的輕度燒灼感，無其他不良反應[11]。

2.2 咪喹莫特 咪喹莫特是一種TLR7激動劑，通過刺激細胞因子，如干擾素-α和腫瘤壞死因子-α，增強天然免疫和獲得性免疫，增加CD4+和CD8+T淋巴細胞的數量，增強抗腫瘤免疫系統能力，促使腫瘤細胞死亡和破壞，產生抗腫瘤作用[13]。咪喹莫特常用于治療生殖器疣，目前越來越多地用于治療局部EMPD[14]。Machida等[15]研究接受咪喹莫特治療的63例患者(包括原發性和復發性EMPD)中，隨訪12個月后，完全緩解率達73%。Sawada等[16]研究咪喹莫特的病情緩解率為100%。盡管使用咪喹莫特治療有效，但出現局部和全身性不良反應的發生率超過50%，如紅斑、糜爛、發燒和流感樣癥狀等[17]。

2.3 氟尿嘧啶乳膏(5-FU)和卡泊三烯乳膏 5-FU是一種干擾DNA和RNA合成的化療藥物，卡泊三烯是一種抑制角質形成細胞增殖的維生素D類衍生物。有研究用5% 5-FU乳膏和0.005%卡泊三烯，治療3例對咪喹莫特、手術和(或)放療不敏感EMPD患者，每月1～8天，每日2次涂抹乳膏，臨床有效[18]。所有患者均未達到完全緩解，但均表現出臨床改善，對治療具有良好的耐受性和局部輕微的不良反應。

2.4 HER2的單克隆抗體 曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體，人表皮生長因子受體2(HER2)擴增作為治療淋巴結轉移的陰囊EMPD患者的生物標志物。HER2陽性陰囊EMPD的臨床表現似乎與HER2陽性乳腺癌相似，從原發疾病到淋巴結轉移時間較短，靶向HER2的療法(如曲妥珠單抗)也可能對晚期陰囊EMPD中的HER2基因擴增的患者有效。HER2擴增作為生物標志物治療淋巴結轉移性陰囊乳腺Paget病[19]。

2.5 放射療法 對于不宜或不愿手術的陰囊Paget病患者，放射治療是一種較好的治療方法，也用于控制淋巴結轉移[12]。放療作為一種微創可能治愈EMPD的方法，已被廣泛應用。放射治療包括使用電離輻射，它能對雙鏈DNA造成傷害，這導致包括惡性細胞在內的快速復制細胞發生有絲分裂死亡。各種不相同治療方式：研究10項使用X射線和/或電子放射療法；1個使用短距離療法；1個使用硼中子俘獲療法。劑量范圍在10～64 Gy之間，以1～57的比例輸送，97%的患者獲得了完全的臨床緩解，并且所有患者都至少獲得了50%的改善[10]。Tolia等[20]回顧了已發表的外陰EMPD放射治療的數據，許多作者已經報道了放射治療的成功結果，但這些報道大多只描述了少數患者。在41個月的平均隨訪中，有16例患者已復發，3年時局部無進展生存率和無病生存率分別為3%和88%，5年生存率和無病生存率分別為82%和46%。EMPD特異性生存率在3年時為96%，在5年時為84%。未發現與輻射相關的嚴重不良影響[20]。在一項研究中，21例接受術后放療的EMPD患者，6例在放射治療后6～43個月出現了遠處轉移，但所有患者均達到局部控制，中位總劑量為59.4 Gy(范圍：45.0～64.8 Gy)。所有患者均出現皮膚或黏膜損害，系統性不良反應包括腹瀉、血液毒性、結腸炎、膀胱炎和尿道炎[10]。

2.6 激光治療 激光治療作為治療EMPD一種保守方法，可能保持解剖結構和性功能，CO2和Nd:YAG激光治療EMPD的優點是手術和住院時間較短；但組織學分析、術后疼痛和麻醉要求證據缺乏，復發率高，甚至高達67%～100%。這可能是由于EMPD病變的多灶性和廣泛性，以及激光治療消融技術過于淺表，不能充分治療微侵襲或侵襲性疾病[14]。

2.7 化學療法 全身化學療法在轉移性疾病的治療中顯效較小，用于治療轉移性EMPD的方案，包括低劑量5-FU/順鉑，FECOM(5-FU，表柔比星，卡鉑，長春新堿和絲裂霉素C)，多西他賽單藥，S-1單藥，多西他賽和S-1 聯合療法，以及PET(順鉑，表柔比星和紫杉醇)[21]。多西他賽(DTX)單藥治療是一線治療方案，治療轉移性EMPD的最佳選擇。但大劑量DTX方案經常引起嚴重的血液學不良事件(AE)。研究表明，不管患者年齡多大，無論轉移EMPD的年齡如何，每周進行DTX單一療法可能都是一種有效的治療方案，具有較高的治療持續率和較低的血液學毒性[22]。

3 聯合治療

PDT可作為單一療法，也可與手術、放療和化療相結合，應用于不適合手術或復發性EMPD病例。PDT光源穿透能力有限，也有些多次使用PDT治療后，仍復發的皮膚腫瘤，可以結合鈥激光治療，鈥激光具有對皮膚深部或較大腫瘤汽化、切割組織、凝固、穿透能力強等優點。Li等[11]報道，應用ALA-PDT聯合鈥激光治療EPMD，并應用皮膚超聲監測病灶浸潤，指導治療。也有報道使用5-FU作為手術的輔助方法，用于不能切除的手術清除殘余病變[10]。

EMPD是一種罕見的皮膚惡性腫瘤，多見于生殖器部位，與鄰近器官的潛在腫瘤相關，甚至出現肺腫瘤栓塞、骨轉移或神經系統轉移[23，24]，在臨床診療過程中面臨挑戰。考慮到保留局部組織能力和降低疾病復發率，莫氏顯微外科手術似乎優于廣泛的局部切除術。基于組織學使用免疫染色對邊緣評估，可能比標準的廣泛切除術有更佳的治愈率。非手術治療研究，結果各不相同。無論采用何種治療方法，都建議長期隨訪，監測疾病局部復發率、局部淋巴結、遠處轉移和內部惡性腫瘤的發展情況。