色素沉著息肉綜合征診療進展

高方祥 張強 姜昌鎬

作者單位：延邊大學附屬醫院胃腸外科，吉林 延邊 133000

1949年美國醫生曾報道過1例皮膚黏膜色素斑伴消化道息肉患者[1]，后來將此類疾病以這兩名醫生進行命名即為Peutz-Jeghers綜合征（PJS）。PJS是一種十分罕見的常染色體顯性遺傳疾病，發病率約1/20萬[2]，PJS患者家族約有50%的可能性攜帶此病基因，以皮膚黏膜色素沉著和消化道息肉為主要特點。研究表明，PJS的發生可能與患者所處地理環境相關，與性別及種族無關[3]。消化道息肉是目前PJS治療的重點及難點，現對該病研究進展綜述如下。

1 發病機制

遺傳學研究顯示，位于19號染色體短臂19p13.3區間的STK11基因（又稱LKB1基因）的突變是導致PJS發生的主要因素[4]。George等[5]的研究表明LKB1可能是一種調節p53依賴的細胞凋亡信號轉導分子，其功能的缺失將會導致腸上皮細胞凋亡，進而可能引起PJS患者胃腸道出現良性錯構瘤性息肉，最終可能演變為惡性腫瘤。有文獻表明，目前已發現PJS患者存在400多個基因突變[6]。LKB1基因的缺失及不同類型突變均能使LKB1氨基酸改變或產生截短蛋白，進而失去抑制腫瘤作用，而截短蛋白會使p53活性下降，進一步增加胃腸道及其他部位惡性腫瘤的發生率[7]。有研究表明LKB1基因發生截短突變將會使PJS患者更早出現相關臨床癥狀，如黑斑、胃腸道息肉以及其他消化道并發癥[8，9]。另一項研究顯示，PJS患者可檢測到LKB1基因的突變，而在健康家族中未發現該基因有突變[10]。因此，臨床篩查檢測PJS具有重要意義。

2 臨床特點

2.1 皮膚黏膜色素斑皮膚黏膜色素斑是PJS的典型特征。在患者口唇及其周圍、口腔黏膜、手掌、足趾或手指上有色素沉著，呈黑色或棕黃色。一般情況下PJS患者皮膚黏膜色素斑多呈圓形或橢圓形，不高于皮膚表面，直徑1～5mm，無毛發，無明顯不適癥狀。皮膚黏膜色素斑對于臨床確診PJS具有重要的意義，截至目前臨床還未發現有皮膚黏膜色素斑致癌變的報道[11]。

2.2 消化道息肉消化道息肉可發生在胃腸道的任何部位，最常發生在小腸（空腸＞回腸＞十二指腸），其次是大腸和胃。息肉有數枚到幾百枚不等，小腸和大腸部位的息肉通常多伴蒂，但胃息肉一般無蒂，多發較為常見，有相關報道認為單發者僅占8%[12]。由于多發性息肉可存在消化道任何部位，PJS患者就診多數是因消化道出現腸痙攣、腹痛、腹瀉、腸套疊或腸梗阻等癥狀。曾報道有少數患者的息肉發生在胃腸道外的其他器官（如鼻腔[13]、食管、膀胱、支氣管甚至子宮[14]等），往往不易發現，給臨床診斷帶來困難。組織病理學通常認為此息肉多為錯構瘤樣變，然而錯構瘤樣息肉可轉變為腺瘤或腺癌，因此多數患者不同部位可能發生惡性腫瘤[15]。PJS患者除了消化道易發生癌變，也會增加其他部位（如乳腺、子宮、睪丸、肺）惡性腫瘤的發生率[16]。此外，消化道息肉癥狀加重可伴消化道出血發生，而長期反復出血將會導致缺鐵性貧血[17]。近年相關文獻報道，PJS患者存在直腸息肉脫垂、膽道梗阻等較為少見的并發癥[18，19]。

3 診斷要點

PJS的診斷采用WHO標準[20]：①黑斑息肉性息肉（Peutz-Jegher polyp，PJP）典型的病理特征：來源于黏膜肌層的平滑肌，可以放射狀蔓延至息肉的黏膜下層；②消化道息肉數目≥3個，并且符合PJP病理特征診斷要求；③家族遺傳史；④明顯皮膚黏膜色素斑形成。有學者稱同時滿足②、③、④者為完全性PJS，僅滿足②、④或③、④者為不完全性PJS。因此，對臨床因口唇等處出現黑色素斑，且以消化道疾病就診的患者，除給予相應檢查及對癥治療，還要詳細詢問是否有類似家族史，以避免漏診。研究表明80%～94%PJS患者的家族成員可通過檢測LKB1基因胚系突變而確診[21]。因此LKB1的鑒定與基因檢測為大部分PJS患者及遺傳性家族成員提供有效的診斷，從而進一步提高此病的檢出率。胃腸道息肉可通過胃腸鏡檢查、活檢或全消化道鋇劑等診斷。目前認為膠囊內鏡可作為小腸息肉的首選檢查方式，對于6～10mm息肉的檢出率明顯高于其他影像學檢查，甚至可檢測到＜5mm的息肉，這是別的檢查方法所不具備的，大大增加了對小腸息肉的檢出率[22]。馮瑞等[23]曾對29例PJS患者進行多層螺旋CT檢查，結果發現消化道息肉的檢出率高達96.6%，這為PJS病灶的定位、定性、術后隨訪及篩查提供了較為重要的影像學參考價值。

4 治療

無惡變傾向的皮膚黏膜黑色素斑通常不需治療，但面部等影響美觀的黑色素斑可通過相應手段消除，早期臨床多采用液氮冷凍、連續光CO2、電灼術等方式消斑治療，因其不具備靶色基的組織選擇性并有剝脫性而逐漸被淘汰。近年有報道稱，采用Q開關脈沖激光治療PJS患者皮膚黏膜黑色素斑效果較為明顯，能減少感染及瘢痕等不良反應的發生，達到無創性治療的目的。此方法主要原理是通過阻斷熱效應對周圍正常皮膚組織的損傷[24]。類似的治療方式還有Q開關Nd：YAG激光及Q開光紅寶石激光，但其安全性及療效較差，使用不當會造成局部皮膚損害[25]。相關文獻稱合并高脂血癥的患者在行降脂等相關治療后，口唇黑斑可明顯淡化[26]。

PJS息肉可發生在消化道的任何部位，且大小、密度及分布不均勻給傳統外科手術帶來了巨大困難。但隨著結腸鏡及內鏡技術的應用，采用內鏡治療PJS越來越普遍，因其創傷小、安全性高、可多次切除、患者依從性高等優點而受到重視，現已成為無并發癥PJS患者息肉的主要治療方式。臨床需根據息肉大小、部位、數目及性質來判斷采用的治療方案。目前內鏡和外科手術相結合是治療PJS的重要方式[27]，治療PJS的內鏡設備包括雙氣囊及單氣囊小腸鏡，后者更具優勢，尤其是對乳膠過敏的患者。對于存在出血、腸套疊、癌變等合并癥的患者，可視具體情況采取不同的外科手術方式治療（如局部切除、腸壁切除、腸段切除等）[28]，癌變者術后可給予相應的抗腫瘤藥物。由于PJS息肉可累及胃腸道任何部位，采用傳統外科手術或結合當前內鏡處理息肉以及已經發生癌變的部位都屬于被動治療，尤其對已經發生癌變的器官采用任何術式的治療效果往往都欠佳，這給患者及家屬造成很大心理壓力，臨床治療僅能緩解癥狀，并不能從根本上去除病根，因此對PJS患者進行定期檢測、跟蹤隨訪、防止癌變極其關鍵[29]。

關于分子靶向藥物（如COX-2抑制劑和mTOR抑制劑）的研究較多。研究表明mTOR抑制劑（如雷帕霉素及其衍生物依維司莫等）可能對PJS患者胃腸道息肉起抑制性作用，且針對動物已取得良好的治療效果，依維司莫對PJS相關腫瘤有一定的抑制作用，但后期失去了對腫瘤的控制作用[30]。故尚未明確mTOR抑制劑能抑制息肉生長，目前仍處于探索研究階段[31]。隨著對PJS認識的不斷提高，已證實塞來昔布聯合結腸鏡高頻電切對治療PJS患者結腸息肉起到安全、有效的作用，但具體作用機制仍處于研究階段[32]。為避免消化道及消化道以外部位腫瘤發生惡變，可對PJS患者及術后患者進行如下篩查：定期做消化道檢查，對胃腸道出現的息肉，尤其息肉直徑大于1cm者可通過內鏡切除。對除消化道外其他部位存在惡變的器官行相應檢查，如腹部CT、乳腺超聲、口腔彩超等[33]。

5 總結與展望

由于PJS患者是臨床上不常見的一種伴性遺傳性疾病，因此早發現、早治療顯得尤其重要。PJS患者在就診時已出現血便、腸梗阻、腸套疊等并發癥，早期PJS很少被發現可能與部分醫生缺乏相關知識有關，如：詢問病史不詳，對家族史重視不夠；未能進行相關的輔助檢查；對出現的消化道癥狀未能做到與此病鑒別等。另外，加強對皮膚黏膜色素沉著的兒童普查尤為重要，此類兒童一定要詳細追問其家族史，否則會出現漏診甚至誤診。因此，臨床醫生要拓寬知識面，有機結合檢查與臨床實際[34]。隨著醫學對PJS的不斷深入研究及探索，我們堅信在分子靶向藥物治療息肉方面會有突破性進展，從而為治療PJS患者帶來新的曙光。