兒童腎病綜合征合并上矢狀竇血栓1例

陳寧寧 高天霽 趙敏 姚美美

作者單位：河北省保定市兒童醫院腎臟風濕免疫科 保定市兒童呼吸消化疾病臨床研究重點實驗室，河北 保定 071000

患兒，男，4歲，因“浮腫7天”于2020年6月8日第1次入院。入院前7天患兒無明顯誘因出現顏面、雙下肢浮腫，逐漸累及全身，伴少尿，體重增加，2020年6月8日～30日于我院腎臟風濕免疫科住院治療。查體：血壓92/57mmHg，體重20kg，全身浮腫。尿分析：蛋白4+，多次查尿離心鏡檢紅細胞1～3個/HP，血清白蛋白18.3g/L，膽固醇9.68mmol/L，24h尿蛋白3 445.5mg?；純簾o皮疹、光過敏、脫發、關節腫痛病史，無乙肝患者接觸史，乙肝五項提示除表面抗體陽性外均陰性，抗核抗體譜陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體陰性，腎功能正常，補體正常，多次尿分析：離心鏡檢紅細胞＜10個/HP。診斷：腎病綜合征（原發單純型）。2020年6月11日開始予靜脈激素治療（甲潑尼龍35mg/d），同時予肝素抗凝及鈣劑等治療，靜脈激素治療18d，患兒浮腫消退，尿量增加，24h尿蛋白降低，血清白蛋白升高（19.9g/L），停靜脈激素，改足量醋酸潑尼松片口服（40mg/d，分3次口服），2020年7月10日復查24h尿蛋白106.8mg，改足量醋酸潑尼松片口服（40mg/d，晨起空腹頓服），2020年7月19日尿蛋白陽性，患兒無不適，2020年7月21日復查24h尿蛋白1 282.2mg，白細胞14.63×109/L，中性粒細胞38.8%，淋巴細胞53.5%，紅細胞 6.11×1012/L，血紅蛋白161g/L，血小板276×109/L，C反應蛋白＜0.5mg/L，胸部CT：雙肺支氣管血管束增多、毛糙，雙側胸膜稍增厚，于2020年7月21日再次以“腎病綜合征”收入院。

入院查體：體溫35.9℃，脈搏96次/分，呼吸22次/分，血壓 100/62mmHg，體重19.5kg，神志清楚，查體合作，頸無抵抗，顏面無浮腫，呼吸平穩，雙側瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，咽無充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率96次/分，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張，肝脾不大，腸鳴音存在，移動性濁音陰性。生理反射存在，病理反射未引出。入院后查凝血功能：凝血酶原時間10s，國際標準化比值0.93，活化部分凝血酶時間25.9s，凝血酶時間17.2s,纖維蛋白原1.67g/L，纖維蛋白和纖維蛋白原降解產物0.9mg/L，D-二聚體0.117mg/L，血漿抗凝血酶Ⅲ129%。血清白蛋白24.1g/L，腎功能正常。膽固醇5.96mmol/L,甘油三酯2.48mmol/L。尿分析：蛋白3+，紅細胞陰性。降鈣素原正常。肺炎支原體滴度陰性，抗鏈球菌溶血素O陰性，甲型流感病毒、乙型流感病毒、柯薩奇B組病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、?？刹《?、副流感病毒、呼吸道合胞病毒IgM抗體均陰性。TORCH：單純皰疹病毒、風疹病毒、弓形蟲IgM抗體及IgG抗體均陰性，巨細胞病毒IgM抗體陰性、IgG抗體陽性。EB病毒抗體：EB病毒抗衣殼抗原IgM抗體陰性，EB病毒抗衣殼抗原IgG抗體陽性，EB病毒抗CA-IgG抗體親和力：高親和力，EB病毒早期抗原IgG抗體陽性，EB病毒抗核抗原IgG抗體陽性。繼續予足量激素（潑尼松片 40mg/d,分3次口服），同時予低分子肝素鈣（50U·kg-1·d-1，每日1次皮下注射）抗凝及口服鈣劑等治療，患兒逐漸出現雙眼瞼及下肢浮腫，尿量減少，2020年7月24日出現血壓高，最高達120/90mmHg，加苯磺酸氨氯地平片（2.5mg，每日1次口服）。2020年7月27日復查24h尿蛋白4 647.5mg，嘔吐一次，非噴射性，精神食欲不佳，2020年7月28日患兒出現精神差，嗜睡，喚醒后可正確回答問題，未訴頭痛，無視物模糊及旋轉，查體：頸無抵抗，雙側瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，指鼻實驗穩準，四肢肌力肌張力正常，腹壁反射、提睪反射存在，跟腱反射存在，克氏征、布氏征、巴氏征均未引出。2020年7月31日復查凝血功能：凝血酶原時間10.1s，國際標準化比值0.94，活化部分凝血酶時間30.7s，凝血酶時間16.6s,纖維蛋白原3.67g/L，纖維蛋白和纖維蛋白原降解產物4.6mg/L，D-二聚體0.779mg/L，血漿抗凝血酶Ⅲ78%。血清白蛋白17.9g/L。膽固醇11.02mmol/L，甘油三酯 2.33mmol/L。尿分析：蛋白4+,離心鏡檢：紅細胞＞20個/HP，白細胞1～2個/HP，透明管型2個/HP。腦脊液：無色透明，壓力180mmH2O，生化常規正常，病原檢測陰性，涂片未見異常，抗酸染色、墨汁染色陰性，培養陰性。2020年7月28日查頭顱CT：雙側大腦、小腦半球腦溝增深。心臟彩超：結構及功能未見異常，左右冠狀動脈內徑正常。血管彩超：雙腎動靜脈、四肢血管彩超未見異常。2020年7月31日查頭顱MRI：上矢狀竇可見高密度影（見圖1），MRV提示：上矢狀竇后部信號不連續，其內見充盈缺損（見圖2），提示上矢狀竇血栓。依據患兒病史及頭顱MRI、MRV結果診斷腎病綜合征（激素耐藥）+上矢狀竇血栓。調整治療：靜點甲潑尼龍（20mg，每日1次靜點），加環孢素A口服（早50mg，晚25mg，間隔12h餐前1h口服），予低分子肝素鈣（1 000U，每日1次皮下注射）+肝素鈉（1 000U，每日1次泵點4h），患兒精神癥狀很快緩解，2020年8月10日調整抗凝溶栓劑為華法林（0.375mg，每日1次口服），維持INR 2～3。2020年8月19日24h尿蛋白轉陰，門診復查調整華法林用量，維持INR 2～3，2020年9月15日復查頭顱MRI：上矢狀竇內高信號消失（見圖3）。隨訪至2021年7月1日患兒腎病綜合征未再復發，未再出現頭痛、頭暈、精神差表現。

圖1 2020年7月31日MRI

圖3 2020年9月15日復查MRI

討論本例依據患兒病史、臨床表現及頭顱MRI、MRV結果，診斷：腎病綜合征（激素耐藥）+上矢狀竇血栓。顱內靜脈竇血栓（Cerebral venous sinus throm-bosis，CVST）是一種罕見的腦血管疾病，各年齡段均可發病，引起栓塞部位靜脈回流障礙，顱內壓增高，頭痛、嘔吐等顱高壓表現為其最常見癥狀，部分患者出現抽搐、意識障礙、乏力，部分患者出現失語、失明、偏癱等局限性神經系統表現[1～3]。CVST可單個或多個靜脈竇受累，有研究顯示上矢狀竇是發生血栓的最常見部位，其次為橫竇、乙狀竇及直竇[4]。其病因復雜，復旦大學兒童醫院回顧性研究了2008～2018年30例診斷為CVST的患兒，其中感染7例，腫瘤3例，腎炎或腎病8例，腦外傷1例，不明原因11例，腎臟疾病在CVST的發病中占有一定比例，但目前國內外報道不多[5]。腎病綜合征（Nephrotic syndrome，NS）是兒童常見的腎臟疾病，血栓是腎病綜合征嚴重并發癥之一，其中以腎靜脈血栓最常見，兒童NS合并CVST的報道極其少見。本病例為兒童NS繼發以嗜睡、精神差為主要表現的CVST。

CVST發生與NS血液高凝狀態相關。NS患者血液高凝狀態的原因[6～8]：①肝臟合成蛋白質增加，大分子量的凝血因子數量增多、活性增強，這些凝血因子包括凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ，纖維蛋白原增高；②血漿抗凝物質降低，包括抗凝血酶Ⅲ、α1抗胰蛋白酶等，分子量小，從尿中丟失，尤其抗凝血酶Ⅲ；③纖溶酶原尿中丟失，且其活性降低，至纖溶降低；④高脂血癥狀態，血液粘滯度增加；⑤血清膠體滲透壓下降、利尿劑使用引起的血容量降低，導致血液濃縮；⑥糖皮質激素使用，可刺激血小板生成，升高凝血因子水平，影響脂質代謝，加重高凝；⑦高度浮腫狀態，影響靜脈回流，增加血栓事件發生。本例患兒尿中持續丟失大量蛋白，低蛋白血癥，高脂血癥，血清D-二聚體增加，血漿抗凝血酶Ⅲ降低，患兒激素耐藥，長時間使用足量激素，間斷應用利尿劑，這些因素共同導致了該患兒血栓事件的發生。

CVST診斷依賴影像學檢查，其影像學特征為血流信號缺失或異常信號、靜脈竇擴張及典型高密度三角（上矢狀竇血栓）。CT、MRV、MRI、DSA是CVST的檢查手段。CVST在CT可表現為靜脈竇充盈缺損或不顯影，其陽性率低。在MRV可表現為靜脈竇和相應部位靜脈狹窄、閉塞，見充盈缺損。MRI表現為靜脈竇內流空信號消失，表現為不同時期的血栓信號，不同時期CVST在T1WI、T2WI信號不同，MRI顯示腦水腫、腦梗死等繼發改變。MRV、MRI聯合應用對顱內靜脈竇血栓進行診斷，具有較高的準確性，臨床價值較大[9，10]，但仍存在一定漏診率[11]。DSA是診斷CVST的“金標準”，但其創傷性較大，費用昂貴，目前臨床不常用。對于其它影像學陰性仍不能除外顱內血栓的患者，必要時仍需行DSA檢查。本例患兒頭顱CT未檢出靜脈竇血栓，頭顱MRI、MRV檢查為診斷提供了直接依據。

積極治療NS原發病，糾正NS患者高凝狀態，對預防血栓事件是最有效措施。該患兒考慮激素耐藥，加環孢素A積極治療NS，低分子肝素抗凝，但患兒持續大量蛋白尿，高凝狀態持續存在，治療過程中仍出現了精神癥狀，發生了顱內靜脈竇血栓事件，積極予肝素、華法林抗凝溶栓后患兒得到了完全康復。CVST是嚴重的腦血管事件，在治療過程中，要求醫師密切觀察患兒病情變化，及時發現血栓征象，早期診斷，盡早抗凝溶栓治療，改善預后。