生物制劑治療銀屑病共病研究進展

胡中慧 孫 青

山東大學齊魯醫院皮膚科，濟南，250012

銀屑病為多基因遺傳背景下的慢性免疫相關性疾病。目前已證實白細胞介素(interleukin, IL)-23/Th17軸在銀屑病發病過程中起主要作用[1]。未知抗原或環境因素可觸發固有免疫細胞的活化，這些活化的免疫細胞可產生的大量炎癥因子(如IL-23、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α)誘導原始T細胞分化為Th17，激活的Th17過度產生IL-17、IL-22等，促進角質形成細胞的增殖并募集中性粒細胞等炎癥細胞，導致銀屑病的發生發展[2]。流行病學資料和基礎醫學研究使人們意識到銀屑病與其相關的共病主要包括銀屑病關節炎(psoriatic arthritis, PsA)、心血管疾病、代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)和精神疾病等[3]。近年來，針對銀屑病致病過程中關鍵細胞因子的生物制劑主要有TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑，臨床顯示出顯著療效和良好的安全性。由于銀屑病及其共病之間可能存在共同的致病途徑，生物制劑可以通過改變全身炎癥狀態而對其共病產生影響[4]。本文旨在回顧銀屑病共病發病機制的基礎上，對生物制劑治療銀屑病共病的應用進展進行綜述。

1 銀屑病共病發病機制

1.1 銀屑病關節炎 在PsA的發病機制中，IL-23/Th17軸同樣發揮重要作用。IL-23、TNF、IL-17和IL-22是驅動炎癥并激活關節處常駐細胞的關鍵細胞因子[5]。其中成纖維樣滑膜細胞主要分泌基質降解酶、核因子κB受體活化因子配體及IL-6、IL-8等炎癥因子，是誘導關節破壞的基礎細胞。核因子κ B受體活化因子配體可與破骨前體細胞表達的核因子κB受體活化因子結合并激活破骨細胞，從而導致骨侵蝕、軟骨降解和關節損傷[6]。

1.2 心血管疾病 銀屑病是心血管疾病的獨立危險因素[7]，越來越多的證據表明，銀屑病和動脈粥樣硬化可能具有共同的免疫學機制，涉及IL-12/Th1和IL-23/Th17途徑。其中，Th1分泌的TNF-α和干擾素-γ促進斑塊生長，Th17分泌的IL-17等細胞因子可導致斑塊內血管生成和出血，進而增加斑塊的脆性[4]。Th1和Th17的進一步增殖會降低轉化生長因子-β和IL-10的水平，而后兩者都具有抗炎和心血管保護的作用[8]。Abbas等[9]發現對于動脈粥樣硬化患者，斑塊中IL-23和IL-23R較非病變血管升高，且與患者的病程及病死率相關。

1.3 代謝綜合征 MS是一組基于胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)等多種表現的綜合征。免疫系統和新陳代謝是由共同的促炎分子連接和交叉調節的：IL-17是銀屑病的主要致炎細胞因子，可將炎癥與胰島素抵抗和脂肪細胞功能障礙聯系起來[10]。相反，在動物研究中，中和IL-17可以改善胰島素敏感性和葡萄糖攝取[11]。具有促炎作用的巨噬細胞和T細胞在脂肪組織中積聚，而抗炎調節性T細胞則減少，肥胖導致的脂肪細胞因子(包括瘦素、抵抗素和脂聯素)失調也可導致胰島素抵抗，從而增加患者并發糖尿病和代謝綜合征的風險[12]。TNF-α可加重肝臟胰島素抵抗，導致游離脂肪酸合成增加而氧化減少，促進肝臟脂肪變性，進而發展為NAFLD[13]。

1.4 炎癥性腸病 銀屑病和IBD有明顯的雙向關聯[14]，且具有明確的遺傳相關性[15]。兩種疾病具有共同的免疫學特征，比如在病變組織，產生IFN-γ的NK細胞占優勢，組織中IL-17和IL-23水平升高，調節性T細胞從循環進入炎癥組織的遷移增加等[16]。且研究發現，銀屑病和IBD患者腸道中對腸道微環境有益的普拉梭菌(faecalibacterium prausnitzii)的濃度均減少，強調了腸道微生物群與免疫反應之間的相互作用[17]。

1.5 其他 研究發現，銀屑病患者某些惡性腫瘤的發病率更高，包括淋巴增生性疾病(其中皮膚T細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的相關性最強)、非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer, NMSC)和胃腸道惡性腫瘤等[18]。促炎細胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等在銀屑病和抑郁癥患者中均升高，細胞因子介導的全身性慢性炎癥可能是銀屑病患者并發精神障礙的潛在病理機制[19]。此外，最新研究發現，中重度銀屑病也是慢性腎臟疾病的獨立危險因素[20]。

2 生物制劑與銀屑病

2.1 TNF-α抑制劑 目前已被美國食品及藥物管理局(food and drug administration, FDA)批準的用于治療銀屑病的TNF-α抑制劑有依那西普(etanercept，ETN)、阿達木單抗(adalimumab, ADA)、英夫利昔單抗(infliximab, IFX)、培塞利珠單抗(certolizumab-pegol, CZP)。臨床研究顯示使用IFX 5 mg/kg劑量治療的患者在第10周達到銀屑病皮損面積和嚴重指數(psoriasis area and severity index, PASI)評分減少90%(PASI90)的比例為57%[21]，使用ETN治療的患者在第12周有21%達到PASI 90[22]，而使用ADA治療的患者在第16周有45%達到PASI 90[23]。藥物試驗已證實CZP在妊娠期或哺乳期女性患者接受治療時不會經胎盤或母乳向胎兒或嬰兒轉移。臨床研究顯示使用CZP治療的患者在12和第16周分別有34%和49.1%達到PASI 90，具有長期安全性[24]。

2.2 IL-12/23抑制劑 烏司奴單抗(ustekinumab，UST)能特異性結合IL-12和IL-23共有p40亞基的單克隆抗體。臨床研究顯示，使用UST治療12周后，45 mg和90 mg治療組患者達到PASI 90的比例分別為41.6%和36.7%[25]。近期英國一項長達8年的回顧性研究發現61.9%的患者可以達到PASI 90，證實了UST在真實世界的長期有效性及安全性[26]。

2.3 IL-17抑制劑 已被美國FDA批準的三種IL-17抑制劑中，司庫奇尤單抗(secukinumab)和依奇珠單抗(ixekizumab)特異性抑制IL-17A，而布羅利尤單抗(brodalumab)特異性阻斷IL-17A受體，從而抑制IL-17A和IL-17F引發的一系列下游反應。臨床研究顯示，在使用secukinumab、ixekizumab、brodalumab治療12周后，分別有62.1%、68%～71%、70%的患者達到PASI 90，且耐受性良好[27,28]。

bimekizumab是一種可同時抑制IL-17A和IL-17F的人源化單克隆抗體，這種雙特異性代表了一種新的有前途的治療方法。在臨床前實驗中，同時中和IL-17A和IL-17F對細胞因子反應和中性粒細胞趨化性的抑制作用要高于僅抑制其中任何一種[29]。新型IL-17A抑制劑netakimab已完成II期臨床試驗，12周時有78.57%的患者達到PASI 90，且安全性良好[30]。目前該兩種藥物均處于Ⅲ期臨床試驗階段。

2.4 IL-23抑制劑 古塞奇尤單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab)、risankizumab是三種已上市的針對IL-23p19亞基的單克隆抗體。有研究表明IL-23在銀屑病的發病機制中可能比IL-12發揮了更重要的作用[31,32]，并且與IL-12/23抑制劑相比，IL-23抑制劑對IL-23/Th17軸的唯一抑制作用使IL-12/Th1軸保持不變，誘發感染的風險更低[33]。

臨床研究顯示，12周時tildrakizumab治療組患者達到PASI 90的比例為35%[34]。使用guselkumab、risankizumab治療16周后，分別有73.3%、74.8%～75.3%的患者達到PASI 90，且安全性良好[35,36]。近期Bai等[37]發現risankizumab的短期療效優于其他IL-23或IL-12/23抑制劑，且誘發不良事件的風險更低，顯示出相對較高的臨床療效和較低的治療風險。

mirikizumab是一種新型IL-23抑制劑，在最新的II期臨床試驗中，治療16周后，67%的患者達到PASI 90，且安全性良好，有望成為治療銀屑病的重要藥物[38]。

3 生物制劑與銀屑病共病

3.1 銀屑病關節炎 目前，5種TNF-α抑制劑(ETN、IFX、ADA、CZP、戈利木單抗(golimumab，GOL)、UST、2種IL-17抑制劑(secukinumab和ixekizumab)被美國FDA批準用于治療PsA。在TNF-α抑制劑中，臨床研究顯示，使用ETN、ADA、CZP治療12周后，分別有59%、58%、58%的患者達到美國風濕病學會定義的20%改善(ACR20)[39,40]，使用IFX、GOL治療14周后，分別有58%、48%的患者達到ACR20[41,42]。雖然UST在治療銀屑病方面非常有效，但不如TNF-α抑制劑對關節炎癥有效，使用UST治療24周后，僅有42.4%～49.5%的患者達到ACR20[43,44]。而Araujo等[45]報道UST在清除附著點炎方面優于TNF-α抑制劑，這強調了IL-23在附著點炎中的重要性。近年來，IL-23非依賴性的IL-17產生細胞引起了人們的關注，特別是在PsA軸向受累的發病機制中。Kamata等[46]提出軸向受累的PsA患者最好使用IL-17抑制劑或TNF-α抑制劑，而非IL-23抑制劑。臨床研究顯示，24周時，secukinumab和ixekizumab治療組患者中達到ACR20的比例分別為54%和62.1%，且具有長期安全性[47,48]。IL-23抑制劑中，guselkumab對PsA患者的療效和安全性仍處于臨床試驗階段，在兩項III期臨床試驗中，使用guselkumab治療24周后，有52%、64%的患者達到ACR20，且安全性良好[49,50]。

3.2 心血管疾病 TNF-α抑制劑是治療存在心血管危險因素的銀屑病患者的首選藥物[49]。在兩項隨機對照試驗中，TNF-α抑制劑未能減輕主動脈血管炎癥，但它改善了炎癥標記物，包括血清C反應蛋白(c-reactive protein, CRP)和糖蛋白乙酰化水平[50]。關于ADA的兩項研究發現，ADA可降低內皮細胞活化生物標記物可溶性E-選擇素水平，并減少血管內膜中層厚度，該厚度可作為衡量動脈粥樣硬化程度的指標[51,52]。這些研究為TNF-α抑制劑潛在的心血管益處提供了可信的生物學基礎。美國一項大型回顧性研究發現，與光療相比，接受TNF-α抑制劑治療的銀屑病患者的主要心血管事件風險較低[53]。最近，生物治療被證明與嚴重銀屑病患者的冠狀動脈斑塊指數的有利調節有關，其中，與TNF-α抑制劑或IL-12/23抑制劑治療相比，IL-17A抑制劑在降低非鈣化斑塊負荷方面最有效[54]。CARIMA研究表明，secukinumab可能通過改善內皮功能而降低心血管風險[55]。考慮到UST的長期安全性數據，推薦銀屑病伴發充血性心力衰竭的患者使用UST作為一線治療藥物[61]。對于3級或4級充血性心力衰竭的患者中應避免使用TNF-α抑制劑[56]。

3.3 代謝綜合征 銀屑病患者伴發MS的風險隨銀屑病嚴重程度的增加而增加，而使用TNF-α抑制劑治療則可降低此風險[12]。Campanati等[57]觀察到相對于光療，ETN治療與轉氨酶、CRP和空腹胰島素水平的顯著降低以及胰島素敏感性增加有關，并提出ETN通過其抗炎和維持葡萄糖穩態特性，在防止NAFLD發展為肝纖維化方面可能比傳統療法更為有效。Kaushik等[49]提出IFX和UST的治療劑量是依據體重計算的，因此成為治療肥胖患者銀屑病的理想藥物。韓國一項前瞻性研究通過氟18脫氧葡萄糖正電子發射計算機體層攝影(18F-FDG PET/CT)技術，發現UST與銀屑病患者MS相關的全身炎癥減少有顯著關聯[58]。近期一項研究表明，使用secukinumab可降低CRP水平，使體重和尿酸水平在52周內趨于下降，而對空腹血糖、血脂參數和肝酶則有中性影響[59]。Lebwohl等[60]發現，無論銀屑病患者是否伴發有MS，tildrakizumab的長期療效及安全性均無顯著差異。而針對tildrakizumab及其他IL-23抑制劑對銀屑病伴發的MS的改善情況目前尚缺乏相關臨床數據。

3.4 炎癥性腸病 目前，3種TNF-α抑制劑(IFX、ADA、CZP)和UST被美國FDA批準用于克羅恩病的治療，UST、GOL被批準用于潰瘍性結腸炎的治療[49,61]。而ETN、IL-17抑制劑由于可以加重IBD，不推薦應用于伴發有IBD的銀屑病患者[62]。2019年法國最新指南指出，對于銀屑病伴IBD癥狀的患者，優先推薦ADA、IFX和UST[61]。但Wong等[63]提出在感染和惡性腫瘤風險增加的老年患者中，IL-12/23和IL-23抑制劑可能更為安全。Singh等[64]研究發現，對于未進行過生物治療的患者，IFX和ADA在誘導臨床反應和臨床緩解方面最有效，而對于之前生物治療過的患者，UST和ADA的臨床緩解率最高。包括guselkumab、risankizumab、和mirikizumab在內的幾種IL-23抑制劑正處于不同的臨床試驗階段。

3.5 其他 與傳統療法相比，中和炎癥因子的生物治療降低了患者抑郁癥狀的風險，且隨著皮膚病的改善，患者精神癥狀也會改善[65]。研究表明，IL-17抑制劑secukinumab、ixekizumab可分別使40%的患者生活質量改善、抑郁癥狀減輕[66]。一項III期臨床研究發現，與ADA相比，guselkumab對患者焦慮和抑郁癥狀有更大的改善[67]。雖然最近的研究不能證實brodalumab與自殺意念和行為之間的因果關系[68]，Lambert 等[66]仍建議有抑郁癥病史的患者謹慎使用。

美國一項回顧性研究發現，TNF-α抑制劑會增加患者NMSC，尤其是皮膚鱗狀細胞癌的發病率，但沒有增加其他腫瘤發病率的風險[69]。因此從安全性角度出發，Peleva等[69]建議用IL12/23抑制劑UST治療有NMSC病史的銀屑病患者[69]。由于臨床隨訪數據不足，IL-17及IL-23抑制劑在皮膚腫瘤患者中應謹慎使用。

值得一提的是，感染HBV病毒的受損肝細胞所產生的抗原可激活肝炎性巨噬細胞持續分泌IL-23，從而促進肝細胞癌的發生，阻斷IL-23可能有助于對肝細胞癌高風險的慢性乙型肝炎患者進行干預[70]。

4 結語

隨著生物制劑的引入，中重度銀屑病的治療取得了重大進展，越來越多高效、安全的生物制劑被研制并應用于臨床。如今，人們逐漸意識到銀屑病是一種系統性炎癥性疾病，并與其共病之間可能存在共同的慢性炎癥通路，因此盡早發現與治療其共病對患者的預后有益。目前有證據表明生物治療可以預防或逆轉與銀屑病共病相關的炎性損害，但仍需進一步的臨床試驗來證實。