白癜風靶向治療的研究進展

王紫薇 欒 超 胡 煜 鞠 梅

中國醫學科學院 北京協和醫學院皮膚病醫院，南京，210042

白癜風是臨床常見的獲得性自身免疫性脫色素疾病，主要表現為白斑與白發。除疾病本身造成的損容性影響外，治療周期長、復發率高也嚴重影響了患者的生活質量。迄今為止，白癜風的病因仍不明確，主要涉及自身免疫、氧化應激、黑素細胞自毀和遺傳傾向等方面。局部或系統性使用免疫抑制劑等傳統治療手段因缺乏特異性而難以實現完全治愈，且在長期治療過程中難免會出現各種不良反應。隨著白癜風基礎研究的進展，針對發病機制進行靶向干預為白癜風的治療開辟了新思路。本文綜述了近五年針對白癜風特定免疫通路和分子的靶向藥物的研究進展。

1 JAK-STAT通路

Janus激酶(janus kinase, JAK)-信號轉導與轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)通路調控多種促炎因子的下游信號傳導，在先天免疫、獲得性免疫和造血過程中起著核心作用[1]。干擾素(IFN)-γ通過激活角質形成細胞內JAK-STAT通路而上調趨化因子CXCL(C-X-C motif ligand)，介導CD8+細胞毒性T淋巴細胞的募集[2]。在白癜風發病過程中，CD8+T細胞是造成黑素細胞破壞的最終效應細胞之一[3]，因此，特異性地阻斷JAK-STAT通路有可能通過減少CD8+T細胞的募集，從而減輕黑素細胞的破壞，促進復色。

1.1 JAK抑制劑 JAK抑制劑(janus kinase inhibitors)通過選擇性抑制JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)而阻斷JAK-STAT通路。實時定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測發現JAK1和JAK3在白癜風患者皮膚中表達水平增高，其表達量從非皮損、皮損周圍到皮損呈遞增模式，并且均高于健康對照組；但JAK2與對照組相比無明顯差異[4]，揭示了JAK1和JAK3在白癜風發病過程中的重要地位。

托法替尼(JAK1/3抑制劑)與魯索替尼(JAK1/2抑制劑)最早經美國食品藥品管理局批準，分別用于治療類風濕關節炎及銀屑病關節炎、骨髓纖維化及真性紅細胞增多癥。近年來，JAK抑制劑在皮膚科領域的應用越來越廣。Rosmarin等[5]在2020年發表了魯索替尼乳膏治療白癜風的隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗(NCT03099304)，157例白癜風患者隨機分為魯索利替尼乳膏組(1.5%每日兩次，1.5%每日1次，0.5%每日1次，0.15%每日1次)或對照劑(對照組)每日2次，24周時評價面部白癜風面積評分指數(facial vitiligo area scoring index，F-VASI)改善≥50%(即F-VASI50)的有效患者數，同時0.5%每日1次、1.5%每日1次或1.5%每日2次組的患者保持初始劑量至52周，結果顯示：治療24周時，每日外用1.5%魯索替尼 QD(P<0.001)或BID(P=0.001)的兩組患者達到F-VASI50的比例明顯高于其他組別，提示療效具有濃度依賴性；在整個52周的試驗過程中，魯索替尼治療組與安慰劑組比較，有顯著持續性復色。

多項試驗提示JAK抑制劑與光療聯合應用可使白癜風患者取得更高的復色率[6-8]。一項多中心回顧性研究[7]評估了67例白癜風患者，其中口服托法替尼并接受窄譜中波紫外線(narrowband ultraviolet B，NB-UVB)聯合治療的患者平均取得了92%的復色率，而單用NB-UVB組的平均復色率僅為77%。研究表明，在自身免疫反應得到抑制后，低劑量的光療為黑素細胞再生提供了必要的刺激[8]，故JAK抑制劑聯合光療能夠提高皮損的復色。但是，JAK抑制劑治療后復色的持久性還有待進一步觀察。有報道顯示部分患者停用JAK抑制劑后無法達到持續復色的效果[9，10]，對白癜風患者應進行長期隨訪。停藥后的高復發率一直是白癜風治療所面對的難題之一。

系統性應用JAK抑制劑的不良反應與其免疫抑制的作用機制直接相關[11]，但在局部外用魯索替尼乳膏的臨床試驗中[5]，受試者對所有不同濃度魯索替尼乳膏都耐受良好，最常見的不良反應是局部輕度或中度的瘙癢與痤瘡，其發生率與安慰劑組比較無統計學差異。目前，選擇性更強的第二代JAK抑制劑正在積極開發和臨床試驗中[1]，未來的研究應進一步探索JAK靶點和理想劑量，以期實現最好的療效和最小的副作用。

1.2 STAT抑制劑 作為JAK底物，轉錄因子STATs經磷酸化后形成二聚體，遷移至細胞核并進一步影響基因表達，是I型/II型細胞因子受體下游的又一關鍵信號分子。Samaka等[12]對白癜風患者皮損標本進行分析，發現皮損處STAT3過度表達，且真皮中STAT3的表達與JAK1的表達呈正相關。

辛伐他汀在細胞實驗中可抑制IFN-γ誘導的STAT活化[13]。在過繼性移入黑素小體蛋白特異性CD8+T細胞(premelanosome protein-specific CD8+T cells, PMELs)所構建的白癜風小鼠模型中，腹腔注射辛伐他汀能夠抑制病情活動并逆轉色素脫失，且使小鼠皮膚中的PMELs顯著減少[14]。

Vanderweil等[15]曾開展了一項口服辛伐他汀治療白癜風的II期臨床試驗(NCT01517893)，結果表明治療組病情惡化，VASI平均增加26%，而安慰劑組VASI平均變化0%；且試驗過程中治療組患者出現了自限性肌痛、腹瀉、眩暈和肌酸磷酸激酶輕度升高，有一例患者因不能耐受不良反應而停止試驗。為避免系統不良反應，目前已有局部外用他汀類治療白癜風的臨床試驗[16，17]，還需要更多數據來評估STAT抑制劑治療白癜風的有效性及安全性。

1.3 CXCL10-CXCR3抗體 JAK-STAT通路啟動核轉錄并上調特定的趨化因子，將自身反應性T細胞募集至皮膚，從而造成活動期皮損進展。活動期白癜風患者皮損及血清樣本中可檢測出IFN-γ誘導的趨化因子CXCL9、CXCL10水平上升[18，19]，它們都是T細胞趨化因子受體CXCR3的配體。動物試驗研究發現CXCL10中和性抗體可以誘導小鼠白癜風皮損重新著色[20]；CXCR3耗竭性抗體治療尾部色素脫失率>75%的白癜風小鼠模型，治療組明顯好轉，并且小鼠表皮中PMELs計數下降，表明CXCR3耗竭性抗體對自身反應性CD8+T細胞有清除作用，其臨床療效可能比中和抗體更為持久[21]。該試驗雖然還在早期研究階段，但趨化因子-趨化因子受體作為治療靶點的可行性得到了驗證。

2 CD122(IL-15R)抗體

白癜風復發率較高，部分患者需要終生維持治療。有學者研究發現：白癜風患者皮膚中有一種特殊的具有細胞毒性和IFN-γ分泌功能的記憶T細胞，稱為駐留記憶T細胞(resident memory T cell，TRM)[22，23]。這些細胞在活動性炎癥消退后仍然留存于皮膚中，是造成皮損持久性與易復發的重要原因，但不同器官(皮膚、肺、消化道)的TRM表型各不相同[24]，為靶向性清除白癜風致病細胞提供了機會，如用CD122抗體阻斷IL-15信號可以抑制并清除黑素細胞特異性TRM。Richmond等[25]對過繼性移入PMELs的白癜風模型小鼠腹腔注射抗CD122封閉性抗體，結果小鼠皮膚、脾臟和淋巴結中的自身反應性TRM被耗竭，而內源性記憶T細胞不受影響。更重要的是，為期2周的CD122靶向抗體治療在小鼠身上產生了長達10周的持久復色效應，這或許為預防復發帶來希望。

3 DAMP-PRP拮抗劑

損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMP)是一類由損傷或瀕臨死亡的細胞釋放的內源性分子，通過與模式識別受體(pattern recognition receptors, PRP)相互作用激活先天免疫系統，建立炎癥級聯反應[26]。打破這種DAMP釋放與炎癥損傷之間的惡性循環不僅可以減輕白癜風黑素細胞損傷，對于治療多種慢性炎性疾病也有重要意義。

誘導性熱休克蛋白70(inducible heat shock proteins 70, HSP70i)是典型的DAMP之一，在白癜風發病過程中通過激活樹突狀細胞而上調多種促炎因子，在先天免疫與細胞免疫間起橋梁作用[27]。研究者在白癜風小鼠模型[28]與辛克萊豬[29]中導入HSP70iQ435A質粒以干擾內源性HSP70i信號，成功逆轉了色素脫失，甚至在停止治療后的6個月內仍能觀察到辛克萊豬的皮損繼續復色，提示利用突變體HSP70i拮抗白癜風啟動的關鍵信號可重新建立起皮膚黑素細胞的自然免疫耐受。

NLRP3(NLR family pyrin domain-containing 3)是NOD樣受體家族最復雜和最具特征性的成員，也是一種經典的PRP。白癜風氧化應激損傷可誘使角質形成細胞中NLRP3小體活化，介導細胞因子分泌與CD8+T細胞遷移[30]。Zhuang等[31]利用小分子藥物曲尼司特抑制NLRP3炎癥小體組裝從而阻斷IL-1β等一系列下游促炎信號，在H2O2氧化應激模型中，成功地逆轉了黑素細胞的凋亡并促進了黑素合成與黑素小體轉位。這些效應表明NLPR3抑制劑是白癜風潛在的治療靶點。

4 WNT通路與Nrf2/ARE信號激活劑

Wnt/β-連環蛋白(catenin)信號是胚胎發育和成人組織內環境穩態的重要調節通路，與多種疾病密切相關。白癜風患者中黑素細胞的氧化應激反應使Wnt/β-catenin信號受損，而重新激活該通路則能在體內和體外促進黑素母細胞的分化與增殖[32-34]。Regazzetti等[33]使用了一種體外白癜風皮膚培養模型來證明WNT激活劑可促進黑素母細胞分化，但是由于體外培養的時間限制，研究者未能獲得完全分化的黑素細胞。此外，Fang等[35]利用分子氫激活核因子紅系相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2)/抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)通路，成功逆轉了白癜風氧化應激模型中黑素細胞的凋亡和功能障礙，并驗證Wnt/β-catenin信號可能是激活Nrf2/ARE的重要上游調節因子。此項研究進一步支持了激活WNT通路與Nrf2/ARE信號可能是治療白癜風的有效靶點之一。但是，Wnt/β-catenin信號在發育、再生和腫瘤發生中具有重要作用，靶向激活該通路需要慎重考慮安全性。

5 其他

研究發現許多細胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17等在白癜風疾病進展過程中都有所升高，但是簡單抑制某個炎性因子可能無法達到治療目的。臨床上使用TNF-α抑制劑或IL-17抑制劑治療白癜風均未取得滿意療效[36，37]；甚至有個案報道應用TNF-α抑制劑治療其他慢性炎癥性疾病時出現了白癜風[38，39]。TNF-α抑制劑治療出現白斑可能與健康皮膚中CD8+T細胞與調節性T細胞比例失衡所引起的黑素細胞破壞有關。因此，在眾多發病途徑中確定具有強相關性的治療靶點是實現精準治療的關鍵步驟。

6 結語

白癜風靶向藥物治療還處于早期的研發階段，需要大量、長期的前瞻性臨床研究提供更多的循證醫學證據來評價其療效與安全性；同時是否需要聯用其他藥物來提高療效、減少復發，也是白癜風精準治療的研究方向。