阿司匹林生物學新作用及其對間充質干細胞功能影響的研究進展

周穎，靳繼德

·綜述·

阿司匹林生物學新作用及其對間充質干細胞功能影響的研究進展

周穎，靳繼德

100850 北京，中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所

阿司匹林又稱乙酰水楊酸（acctylsalicylic acid，ASA），是一種非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs），其療效穩(wěn)定、副反應少，已廣泛應用于臨床，預防和治療多種疾病，如風濕疾病、心腦血管疾病及糖尿病等。百余年來，隨著對阿司匹林研究的不斷深入，發(fā)現阿司匹林參與了多種生物學途徑，一些新的藥理作用也不斷被發(fā)現。

1 阿司匹林的生物學作用

1.1 抑制環(huán)氧合酶

研究發(fā)現，阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性從而抑制前列腺素（prostaglandin，PG）的合成。阿司匹林可使 COX-1 和 COX-2 不可逆的乙酰化，進而抑制 COX 活性，這也是其獨一無二的特性。相關研究發(fā)現，癌細胞常產生大量前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2），減弱免疫系統(tǒng)對病變細胞的正常應答，而阿司匹林通過抑制 COX 來減少 PGE2 的合成，達到重新喚醒免疫系統(tǒng)的效果，通過將免疫療法與阿司匹林聯合使用，能夠減緩癌細胞的生長[1]。因此，阿司匹林與癌癥預防間的關系逐漸成為研究焦點。

1.2 抑制核轉錄因子

較早的研究大都集中在阿司匹林對 COX 的抑制，但后期研究表明，阿司匹林還具有抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）并誘導腫瘤細胞凋亡的作用，尤其在治療消化道腫瘤方面有較好的療效[2]。無論在體內還是體外實驗中，阿司匹林和水楊酸鈉均可抑制 IκB 激酶（IKK-β）的活性，與 IKK-β 結合后阻斷其與三磷酸腺苷（ATP）的結合，繼而抑制 NF-κB 轉錄炎癥因子。還有研究顯示，阿司匹林與 NO 結合后能降低 NF-κB 蛋白水平，抑制其激活，從而發(fā)揮抑癌作用[3]。

1.3 激活蛋白激酶

近幾年，阿司匹林對 AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK）的激活作用成為研究熱點[4]。AMPK 是生物能量代謝調節(jié)的關鍵分子，通過促進分解代謝、抑制合成代謝來調控機體細胞的生長代謝。阿司匹林在體內水解為水楊酸，水楊酸和阿司匹林均可激活AMPK。研究發(fā)現，阿司匹林對 AMPK 的活化作用很強，活化作用可長達 16 h，在 16 h 內均能抑制 S6核糖體蛋白的磷酸化，進而抑制 mTOR 的表達[5]，同時活化 AMPK，降低結直腸癌的發(fā)病率和死亡率。Hardie 等[6]發(fā)現在 AMPK 基因敲除的小鼠中，水楊酸鹽增加脂肪利用和降低血漿脂肪酸的作用消失了，說明水楊酸的作用需要通過 AMPK 介導。AMPK 還可降低細胞質人抗原 R（HuR）與特定細胞的結合[7]，HuR 在細胞內起調節(jié)細胞周期和提高蛋白穩(wěn)定性的作用[8]，因此，阿司匹林還可以通過 AMPK 減少 HuR 和細胞周期蛋白，進而抑制細胞增殖并誘導癌細胞的自噬。

1.4 調控炎性因子

阿司匹林對炎性因子的分泌有一定的調節(jié)作用。Kata 等[9]研究發(fā)現，阿司匹林（1 mmol/L）極大地降低了脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）攻擊神經小膠質細胞促炎性IL-1β 和 TNF-α 的產生，同時增加了抗炎性 IL-10 的水平。此外，阿司匹林下調一氧化氮合酶 2（nitric oxide synthase2，NOS2），激肽原基因（kininogen 1，Kng1）、IL-1β、前列腺素內過氧化物酶 2（prostaglandin G/H synthase 2，PTGS2）或趨化因子 CCR1 等促炎基因，同時上調 IL-10、集落刺激因子 2（colony stimulating factor 2，CSF2）、趨化因子 CXCL1 等一些抗炎基因；但 Osnes 等[10]研究表明，較高濃度（> 2 mmol/L）的阿司匹林可提高單核細胞中 TNF-α 的 mRNA 水平。說明阿司匹林對炎性因子的調節(jié)存在細胞及環(huán)境特異性，其詳細的調控機制尚需進一步研究。

1.5 調控細胞

阿司匹林在調控細胞生長等方面也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現，服用阿司匹林的老年人認知能力下降幅度比未服藥者低，從而延緩阿爾茨海默癥患者認知損害的進程，這是由于阿司匹林的分解物水楊酸可以與甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）結合，從而阻斷其進入細胞核，抑制神經細胞的衰老和死亡[11]。另有一些研究表明，阿司匹林能夠抑制多種細胞的生長，包括內皮細胞、血管平滑肌細胞，尤其是癌細胞[12-19]。

2 阿司匹林對間充質干細胞的影響

間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）具有很強的自我更新能力和多向分化潛能，除了促進損傷組織再生修復外，還參與免疫調控，緩解多種免疫或炎癥性疾病。由于 MSC 易于獲得、能在體外快速增殖等特性，已成為再生醫(yī)學應用于臨床的重要干細胞。然而，在臨床應用中，間充質干細胞的作用常受到體內炎癥因子種類和水平等多種因素的影響。近年來，一系列新的研究發(fā)現阿司匹林還可以影響 MSC 的生長、分化和免疫調節(jié)等作用。

2.1 阿司匹林對 MSC 生長的影響

Du 等[20]研究表明，較低劑量（1 μmol/L，10 μmol/L）的阿司匹林能夠促進小鼠骨髓基質細胞的生長和成骨分化。Zhang 等[21]使用不同劑量（0、25、50、100 μg/ml）的阿司匹林預處理骨髓干細胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cell，BM-MSC）72 h，與對照細胞相比，50 μg/ml 的 ASA 在 72 h 時顯著增加了 BM-MSC 的增殖速率。楊瑞莉等[22]研究證明 50 mg/L 的 ASA 可以提高牙齦間充質干細胞（MSCs derived from gingiva，GMSC）表面蛋白 CD146 和 CD105 的表達，促進 GMSC 的增殖。孫蕾等[23]研究顯示不同濃度的阿司匹林對于人牙髓干細胞（human dental pulp stem cells，hDPSCs）的作用有劑量依賴性的特點，阿司匹林濃度為 0.05 mmol/L 和 0.005 mmol/L 培養(yǎng) 3 d 后細胞擴增趨勢明顯增高（< 0.05），濃度為 0.5 mmol/L 時，同對照組相比促進作用不明顯，而當濃度大于 5 mmol/L 時，阿司匹林明顯抑制了細胞生長（< 0.05），進而推測中高濃度的阿司匹林對 hDPSCs 可能有毒性作用。Wang 等[24]研究也證明，較高濃度的阿司匹林對 BM-MSC 的增殖具有抑制作用，MTT 結果顯示，1、5 和 10 mmol/L 的阿司匹林對 MSC 增殖的抑制率分別達到 18%、37%和 62%。同位素滲入試驗結果也顯示，1、5 和 10 mmol/L 的阿司匹林處理后，MSC 的 DNA 合成分別被抑制了 25%、57%和 90%。Deng 等[25]研究證明高濃度（1、5 mmol/L）的阿司匹林可通過線粒體/caspase-3 途徑誘導 MSC 凋亡。此外，Wang 等[26]研究表明高濃度的阿司匹林還可以誘導肌腱干細胞（tendon stem cells，TSC）的凋亡，用阿司匹林（1、2 或5 mmol/L）處理 TSC，葡萄糖合成激酶 3β（p-GSK-3β）、C-myc 和 cyclin D1 的表達呈時間和劑量依賴性降低。由于肌腱病是一種慢性炎癥性疾病，患者需長期服用非甾體抗炎藥，但阿司匹林的臨床劑量可能會誘導 TSC 凋亡，阻礙肌腱病的恢復。上述研究表明，低濃度（< 200 μmol/L）的阿司匹林可以促進 MSC 的生長，但高濃度（> 1 mmol/L）阿司匹林對 MSC 卻有抑制增殖和促凋亡等作用。因此，阿司匹林的生物學作用與處理時間以及劑量有關，并且，阿司匹林對 MSC 的調節(jié)存在細胞及環(huán)境特異性，需要進一步探索在臨床治療上 MSC 與阿司匹林的相互關系，進一步增進對阿司匹林分子作用機制的了解。目前，阿司匹林對細胞生長的影響研究都屬于短期的體外研究，而其在體內的長期作用，特別是對長期服用阿司匹林的患者體內細胞的影響，還需要我們做進一步的深入研究。

2.2 阿司匹林對 MSC 成骨分化及骨再生的影響

在過去的十年中，在阿司匹林對骨骼代謝過程的調節(jié)作用方面作了大量的研究。流行病學研究表明，服用阿司匹林的患者骨礦物質密度明顯高于對照人群[27]。也有研究表明，阿司匹林能夠改善老年人的骨密度[28]。Yamaza 等[29]將阿司匹林處理的BM-MSC移植入免疫功能低下的小鼠體內，發(fā)現骨形成能力明顯改善，并且在體外實驗中，發(fā)現阿司匹林能夠促進人 BM-MSC 的礦物質積累。Cao 等[30]通過小型豬模型，證明阿司匹林預處理的 BM-MSC 能夠改善動物的顱骨骨再生。Zhang 等[21]的另一項研究表明ASA 預處理的骨髓間充質干細胞（ASA-BMMSC）減少了牙周炎大鼠的牙槽骨丟失。祝媛和彭良哲[31]的研究結果也證明用 ASA 處理可以促進牙槽骨再生。

相對于骨髓 MSC 來源的困難，牙源干細胞的獲取較為容易，可以從正畸或智齒患者拔出的牙齒中獲得，并且在體外可以誘導成骨/成牙向、神經向、血管內皮向分化，并被應用于口腔頜骨的再生和牙周炎等治療中。研究表明，體外培養(yǎng)的牙髓干細胞（hDPSCs）比骨髓干細胞（BM-MSC）的骨向分化能力更強，因此，Yuan 等[32]在大鼠顱骨缺損模型中評估了阿司匹林對牙髓干細胞（hDPSCs）接種的組織工程化無機牛骨（Bio-Oss）的骨修復的影響，結果表明，阿司匹林在植入后 8 周或 12 周時顯著增加了基于 hDPSC的骨形成。Tanaka 等[33]研究證明了 ASA 促進了根尖牙乳頭來源的干細胞（stem cells from apical papilla，SCAP）的體外和體內牙源性分化，上調了牙源性 SCAP 中 AKT 的磷酸化。Abd Rahman 等[34]研究顯示，在 500 和 1000 μmol/L ASA 處理下，牙周膜干細胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）的成骨率明顯增高，但抑制了 PDLSCs 的增殖，其作用機制尚不清楚。通過基因表達譜分析顯示 19 個差異表達的基因，其中成纖維細胞生長因子 9（FGF9），血管內皮生長因子（VEGF）、IL-2、IL-4、IL-10、BMP10、VEGFC 和 FGF2 顯著上調，而 Pleotropin（PTN）、FGF5、腦源性神經生長因子（BDNF）和分泌型蛋白 Dickkopf-1（DKK1）均顯著下調。這些由 ASA 上調的基因參與了細胞信號傳導，血管生成，干細胞多能性，細胞生長、增殖和分化有關的生物學途徑，說明 ASA 可能通過刺激 PDLSC 中特定的生長因子相關基因，增強成骨潛能，促進牙周健康。提示我們可以通過蛋白質組學和轉錄組譜分析，提供更多有關 ASA 對干細胞作用的研究，有利于促進再生領域的發(fā)展。Li 等[35]發(fā)現炎癥微環(huán)境可以引起PDLSCs 組蛋白乙酰轉移酶（general control non-derepressible 5，GCN5）表達下調，進而降低了 Dickkopf1（DKK1）的表達，DKK1 是 Wnt/β-catenin 通路的抑制劑，因此激活了 Wnt/β-catenin 途徑，導致成骨分化缺陷。而阿司匹林可以提高 GCN5 的表達，抑制大鼠牙周炎的發(fā)展，并促進 PDLSCs 的成骨分化。因此，應用靶向 GCN5 的藥物（例如阿司匹林）可能是治療牙周炎的新方法，提供了組蛋白乙酰化參與調控炎癥微環(huán)境中 MSC 成骨分化的一個證據，詳細機制仍有待進一步研究。

上述這些研究表明，阿司匹林對 MSC 的骨形成能力具有直接的影響，阿司匹林對 MSC 的調節(jié)作用可能為骨質疏松癥的治療提供一種新方法。

2.3 阿司匹林對 MSC 免疫調節(jié)的影響

體內的炎癥水平可明顯損害 MSC 的功能，而阿司匹林一方面可通過抑制炎癥細胞浸潤的微環(huán)境作用于 MSC，另外，阿司匹林還通過直接作用于 MSC 應用于免疫相關疾病的治療。最近的研究表明，阿司匹林可以抑制成纖維細胞[36]、內皮細胞[37]和其他細胞系的炎癥反應[38]。

Liu 等[39]的研究結果揭示 ASA（10 μg/ml）增強乳牙干細胞（SHED）介導的體外 T 細胞凋亡，顯著改善了乳牙干細胞（SHED）的免疫調節(jié)能力，改善小鼠的結腸炎癥狀。Zhang 等[40]研究表明阿司匹林（0.1 mmol/L）可顯著抑制血管緊張素 II（Ang II）誘導 BM-MSCs 的 ERK1/2 和 NF-κB 活化，減少 TNF-α、IL-6、IL-1β 和 MCP-1 基因的表達，以及TNF-α 和 IL-6 的分泌。祝媛和彭良哲[31]也證明用 ASA（60 μg/ml）處理 BM-MSCs 后 TNF-α 和 IL-17 水平降低，IL-10 水平升高，說明 ASA 和 BM-MSCs 聯用能夠調節(jié)大鼠體內相關細胞因子的表達，并減輕炎癥反應，改善實驗性大鼠的牙周炎。楊瑞莉等[22]研究證明阿司匹林（50 mg/L)通過調高 Fas/FasL 信號通路 FasL 的表達促進牙齦干細胞（GMSCs）誘導 T 細胞凋亡，可以增強GMSCs的免疫抑制能力，促進 GMSCs 注射治療小鼠腸炎療效。熊璟等[41]研究也發(fā)現 ASA 通過促進牙齦干細胞誘導 T 細胞凋亡、抑制 T 細胞增殖的作用，增強 GMSCs 的免疫調節(jié)功能，增強 GMSCs 對實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)小鼠的治療作用。這些研究說明了 ASA 通過調控 MSC 的相關炎性因子，參與 MSC 的免疫調節(jié)作用，需要我們進一步的探索，以優(yōu)化 MSC 的免疫調節(jié)能力。

在患者體內，炎性微環(huán)境以各種急性或慢性方式存在于各種疾病中，例如牙周炎、骨折和口面部畸形。這種炎性微環(huán)境對內源性 MSC 和外源性 MSC的再生能力、成骨能力及其他潛能都受到明顯的抑制。發(fā)炎部位的牙齦間充質干細胞（iGMSC）的免疫調節(jié)能力明顯受到損害，Yu 等[42]發(fā)現 ASA 可以在體內和體外挽救發(fā)炎受損的 iGMSC 功能，改善 iGMSC 在結腸炎小鼠中的治療作用。Tang 等[43]觀察了阿司匹林的劑量對不同來源的間充質干細胞的影響，結果表明，50 μg/ml 和 100 μg/ml 的阿司匹林均可顯著增加骨髓干細胞的 TGF-β1 產生，但只有濃度為 100 μg/ml的阿司匹林可促進牙髓干細胞（hPDLSC）的 TGF-β1 產生，說明來自不同組織來源的 MSC 對阿司匹林的刺激表現出不同的劑量反應。

2.4 阿司匹林影響 MSC 的相關機制研究

Deng等[25]研究發(fā)現阿司匹林誘導 MSC 凋亡是通過 Wnt/β-catenin 通路調節(jié)線粒體/caspase-3 的功能實現。Li 等[35]研究揭示了阿司匹林通過調節(jié)組蛋白乙酰化參與調節(jié)炎癥與成骨分化的新機制，該研究發(fā)現炎癥微環(huán)境引起牙周膜干細胞（PDLSCs）的組蛋白乙酰轉移酶（GCN5）表達下調，進而降低了 DKK1 的表達，DKK1 是 Wnt/β-catenin 通路的抑制劑，因此激活了 Wnt/β-catenin 途徑，導致成骨分化缺陷。而阿司匹林可以提高 GCN5 的表達，抑制大鼠牙周炎的發(fā)展，促進成骨分化。

Tang 等[43]研究顯示阿司匹林處理的 BM-MSC 通過 15-去氧-△-(12,14)前列腺素 J2(15d-PGJ2)/過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPARγ）/TGF-β 通路參與調節(jié)性 T 細胞（Tregs）的上調與 Th17 細胞的下調。

Chen 等[44]將端粒酶活性與 BM-MSC 的免疫調節(jié)聯系了起來，發(fā)現阿司匹林在改善 BM-MSC 的免疫調節(jié)能力的同時，上調了 BM-MSC 的端粒酶活性。據報道，端粒酶逆轉錄酶（TERT）參與多種細胞功能的調節(jié)，通過 Wnt 信號通路調節(jié)基因的轉錄，通過與染色質重塑蛋白 BRG1 相互作用來執(zhí)行干細胞激活程序，作為轉錄復合物結合 FAS 配體（FASL）啟動子上調 FASL 表達，從而提高免疫調節(jié)功能。Yu 等[42]研究表明 ASA 通過上調 iGMSC 中FasL的表達，從而改善 iGMSC 介導的 T 細胞凋亡和治療小鼠結腸炎的效果。

阿司匹林對 MSC 的作用可能還存在其他的機制，需要我們進行更多的探索，隨著研究的不斷深入，一些新的作用將會被揭示。

3 總結

MSCs 因其具有自我更新能力和多向分化潛能，在近十年中廣受科研界的重視。除了再生能力以外，MSCs 還具有強大的免疫調控能力，通過其表面分子、分泌可溶性細胞因子或通過控制其他細胞功能等多種方式來調節(jié)免疫反應，緩解或治療免疫相關疾病。然而，由于炎癥等原因，單純的 MSC 治療常常達不到滿意的效果，通過基因修飾、聯合用藥、小分子化合物處理等創(chuàng)新策略可明顯加強 MSC 的疾病治療作用。大量實驗已經證明，經過阿司匹林處理明顯增強了 MSC 的成骨分化和免疫調節(jié)作用，可加強 MSC 治療疾病的效果。但由于 ASA 在體內的半衰期較短[45]，因此制造合適的支架和遞送系統(tǒng)，在疾病或修復部位維持 ASA 的功效至關重要。Zhang 等[46]研究證明了基于四聚乙二醇水凝膠的阿司匹林緩釋系統(tǒng)不僅增強了 PDLSC 的成骨能力，還增加了它的抗炎特性。Li 等[47]研發(fā)了一種成骨 BFP-1 肽修飾底物（PS-PEP），并通過聚多巴胺（PDA）和羧甲基殼聚糖（CMC）技術評估了其在體外輔助成骨的作用，與原始底物相比，PS-PEP增強了阿司匹林處理的 hMSC 的成骨分化。這種新穎的策略在細胞治療和骨組織工程中具有潛在的應用前景。

總之，阿司匹林處理有助于 MSC 治療效果的顯著改善，但仍需要進一步的研究以評估其對 MSC 在體內功能的影響，優(yōu)化阿司匹林的使用劑量和時間，以促進 MSC 功效最大化。

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靳繼德，Email：18612760302@163.com

2020-07-17

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.012