醫療大數據在神經系統疾病中的應用

馮銘 鄭雪晴 王任直

隨著信息學和統計學的發展，“大數據”概念興起并在各領域中展現出其應用價值。大數據的3項核心特征為體量龐大（volumn）、生成速度迅速（velocity）、數據類型豐富（variety）［1］。醫療領域的大數據包括生物信息數據（如基因組學、蛋白質組學、代謝組學等）、影像組學數據（如MRI、CT、分子影像、病理影像等）、結構化數據（如檢驗結果、診斷、藥物治療等）、非結構化數據（如臨床記錄）等［1］。采用多種數據挖掘工具對醫療大數據進行開發和分析將成為傳統醫學模式向精準醫學轉變的核心動力，醫療大數據的廣泛應用也將使人們對健康和疾病的理解產生深遠影響。目前，醫療大數據的應用方向主要包括通過機器學習（ML）輔助臨床決策、闡釋特殊疾病機制、支持藥品和醫療機器人等研發、個體化診療、重大疾病相關危險因素篩查和風險預測、傳染性疾病監測等［2］。神經系統疾病種類繁多，有神經系統腫瘤、腦血管病、腦功能性疾病等，診斷與治療相對復雜，預后較差［3］。因此，早期診斷與鑒別診斷至關重要，目前迫切需要提高臨床決策能力以及精確預防與治療水平，而基于醫療大數據的分析和應用則提供了新的思路和方法。

一、結構化數據在神經系統疾病中的應用

電子病歷（EHR）是由醫療保健者生成并維護的患者健康和臨床護理記錄，旨在系統收集信息用于更全面精準的臨床護理。隨著電子病歷系統在全世界范圍內的日益普及，對其中的高通量真實世界信息進行提取和分析成為可能。電子病歷的結構顯著影響數據的可用性，結構化數據一致且易于提取，是目前研究的主流；非結構化數據需自然語言處理（NLP）等工具進行標準化、編碼和提取，較少用于大數據分析［4］。將機器學習與結構化數據相結合，可以用于垂體腺瘤預后的預測，通過篩選結構化臨床特征并開發算法模型，可以用于肢端肥大癥早期緩解和庫欣病延遲緩解的預測，以指導臨床決策［5?6］。但也有部分針對鞍區疾病的機器學習模型選擇隨意、未提供重復研究所需的參數和超參數、缺乏驗證，導致研究結果可重復性、魯棒性和可泛化性受到限制［7］。腦卒中的結構化數據挖掘已取得一定成果，通過機器學習從電子病歷中評估缺血性卒中嚴重程度的主要評價指標，計算得出美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分是較準確的評價指標［8］；還通過電子病歷信息擬合缺血性卒中TOAST分型標準，最終獲得預測陽性值達95%的特征提取算法，從而輔助臨床上缺血性卒中亞型的準確分類［9］，對于藥物治療、風險評估和二級預防具有重要意義。電子病歷的數據挖掘還可用于阿爾茨海默病的發病風險評估、預后預測、臨床護理等多方面，發現紅細胞沉降率（ESR）與發病風險顯著相關［10］；同時還發現首次就診連線測驗?A（TMT?A）評分與疾病進展顯著相關［11］，連同其他神經心理學測驗的基線特征，有助于預測預后。由此可見，電子病歷系統蘊含大量可供學習的數據，但進一步投入臨床應用仍需改善不同衛生系統之間電子病歷的可獲取性、標準化和互用性。電子病歷數據不同于研究型數據庫，缺乏準確性和完整性，從而限制其研究結果的準確性；此外，對于非結構化數據的整理也將在未來擴展電子病歷信息的應用。

二、影像組學在神經系統疾病中的應用

醫學影像學作為臨床常用的診斷工具，包含大量可供挖掘的信息，其數字化特征也使其具有大數據處理的可能。將生物醫學信息中的組學概念遷移至醫學影像即形成影像組學，從高通量的醫學影像數據中提取深度特征，通過機器學習進行定量分析，而輔助疾病的早期篩查、準確診斷、分級分期、治療預后和分子特征分析。影像組學將需用于診斷的圖像轉換為可挖掘的數據，主要包括以下5個步驟，圖像采集與重建、興趣區（ROI）分割與標記、特征提取與量化、統計分析、預測模型建立［3］，這種低成本、非侵入性的動態監測技術對于神經系統疾病優勢顯著。影像組學特征可以用于腦腫瘤的鑒別診斷［3］，可資鑒別膠質母細胞瘤與中樞神經系統淋巴瘤和腦轉移瘤、惡性血管外皮細胞瘤與血管型腦膜瘤。在膠質瘤的診斷與治療方面，通過機器學習和特征提取并結合影像組學方法，可以精確分級并根據不同級別輔助臨床決策；通過對重要分子生物學標志物的分析，如Ki?67抗原標記指數、異檸檬酸脫氫酶（IDH）、1p/19q共缺失、端粒酶逆轉錄酶（TERT）、同源性磷酸酶?張力蛋白（PTEN）、表皮生長因子受體（EGFR）、骨膜蛋白（POSTN）、X連鎖α地中海貧血伴精神發育遲滯綜合征蛋白（ATRX）、TP53基因突變以及O6?甲基鳥嘌呤?DNA甲基轉移酶（MGMT）甲基化等［3］，也可輔助診斷分子亞型。此外，影像組學還隱含疾病的遺傳異質性，可揭示腫瘤基因的表達，為基因分型提供無創性的檢測手段［12］?；谟跋窠M學的機器學習模型目前還用于術前腦膜瘤分級［13］、侵襲性功能性垂體腺瘤手術效果預測［14］、肢端肥大癥患者腫瘤一致性評估［15］和放療效果預測［16］等。在腦血管病診斷與治療方面，基于影像組學的機器學習模型可準確鑒別診斷顱內動?靜脈畸形與其他病因引起的腦內血腫［17］，亦可用于預測腦出血周圍水腫和血腫擴大［18］。對于腦功能性疾病，基于影像組學的機器學習模型可有效識別早期外觀正常的腦白質病變［19］、診斷特發性帕金森病和阿爾茨海默病，還可基于定量的生物學標志物，輔助精神分裂癥的個體化診斷［20］以及帕金森病的預后預測［21］。由此可見，影像組學可用于不同神經系統疾病的鑒別及分型診斷、分子特征分析、治療和預后評估，其作為一種低成本的新型臨床檢測工具可改進神經系統疾病的治療決策。然而，影像組學廣泛應用于臨床實踐前仍存在挑戰：不同來源的影像學數據需經過歸一化預處理以提高參數的準確性；精準且快速的圖像分割已成為影像組學的瓶頸；機器學習的開發和驗證依靠多中心的協作和數據庫的建設；對機器學習算法的認識不足使其結果的可解釋性受到限制。相信隨著機器學習的不斷發展，未來影像組學可在神經系統疾病的常規治療中有更廣泛的應用。

三、生物信息學分析在神經系統疾病中的應用

醫療領域的大數據起源于微觀組學。隨著高通量雜交陣列技術的快速發展，各種生物信息數據庫相繼建立，為共享數據提供便捷。生物信息大數據著眼于分子層面，結合臨床表象，可加深對疾病發病機制的理解，為精準醫學、轉化醫學帶來新的發展機遇［22］。目前已發現垂體腺瘤的誘因和易感基 因 包 括USP8、AIP、MEN1、CDKN1B等，其 中，USP8基因在庫欣病中的突變率高達40%~62%，導致去泛素化酶活性增強，抑制EGFR泛素化，使EGFR不斷積累誘發腫瘤［23］，不僅揭示了庫欣病的分子發病機制，而且提供了一系列治療靶點。更多針對膠質瘤的數據庫，如中國腦膠質瘤基因組學圖譜計劃（CGGA）、GliomaDB等數據庫相繼建立，為精準醫學的發展奠定數據基礎?；谀[瘤基因組學圖譜計劃（TCGA）分析線粒體丙酮酸載體蛋白1（MPC1）表達變化與預后的關系，IDH突變的膠質瘤患者MPC1過表達與更好的總體生存率相關［24］，MPC1表達降低的膠質母細胞瘤患者則總體生存情況較差，并且對替莫唑胺有抗藥性的膠質母細胞瘤MPC1基因缺失比例較高［25］。針對腦血管病的全基因組關聯研究（GWAS）共確定32個與缺血性卒中及其亞型相關的基因位點［26］。聯合進行蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學和基因組學等分析，獲得缺血性卒中分型、診斷和預后預測的相關生物學標志物［27］，有助于加深對腦卒中病理生理學機制的理解，為疾病的診斷與治療提供新的思路。然而，在這些生物信息大數據應用于臨床實踐前，還需經過更多樣化的驗證，尤其需要擴大非洲地區高質量、全面、準確的表型和基因組學數據［28?29］。代謝組學可用于評估帕金森病不同發展階段的病理生理學過程，以盡早糾正異常代謝，為個體化藥物治療增加新的可能。多種微觀組學數據的挖掘確定至少19個與阿爾茨海默病發病機制相關的蛋白質靶點，且這些靶點均與獲批上市或正在進行臨床試驗的藥物相關，證實了組學研究對探究發病機制和藥物研發的作用［30］。多種微觀組學的結合對精準醫學有廣闊的發展前景，但也面臨一定的挑戰，數據混雜因素多、異質性強；數據標準化水平仍需提升；統計學分析技術在人口規模上的應用仍需改進；分析結果難以區分相關性和因果性等。

四、結論

近年來，醫療領域出現可用數據體量、速度和種類的爆炸式增長，越來越多的機器學習應用于醫療大數據的挖掘與分析，在生物學標志物探尋、疾病機制闡明、療效和預后預測等方面均取得一定的成果，有望成為臨床決策的有力輔助工具。神經系統疾病病情復雜、種類繁多，亟待這樣一種簡單易行的方式提高臨床決策能力和精準治療水平。多模態數據的交叉與融合是大勢所趨，目前已有越來越多的研究將影像組學、生物信息數據和電子病歷數據相結合進行深度分析。未來尚待進一步建立數據的協作網絡、提升數據質量和對數據的分析能力、加強隱私保護與數據安全，充分體現醫療大數據的價值。

利益沖突 無