腦出血后應激性高血糖病理生理和治療的研究現狀

張坤源，廖長品，，李廷陽

腦出血具有起病急、病情重、預后差等特點，不僅危及病人生命，同時高致殘率給病人及家庭帶來的物質及精神負擔，也成為人類面臨的社會問題。近年來，外科手術方式不斷改進、藥物更新及各種康復治療方式聯合應用，均可降低腦出血病死率并改善預后。隨著社會物質不斷豐富，腦出血常合并糖尿病等多種基礎疾病，且發病后機體因應激反應影響體內葡萄糖等物質代謝，腦出血后高血糖對病人生存質量及預后造成極大影響，給臨床治療帶來挑戰。相關研究顯示，接受冠狀動脈介入治療的病人并發應激性高血糖的發生率為16.8%，相較于無應激性高血糖病人更易發生無回流現象、造影劑誘發的腎病、心源性休克和死亡[1]，血糖規范管理將進一步推進精準醫療的進程。現就腦出血后應激性高血糖病理生理變化及治療進行綜述，以期為臨床腦出血后血糖管理提供參考。

1 腦出血后應激性高血糖概述

腦出血后應激性高血糖目前尚無統一認識，排除既往合并糖尿病病人，僅將腦出血后出現高血糖納入概念范疇，其診斷標準存在差異，通常將兩次隨機血糖高于正常值，且既往糖尿病病史不明確或糖化血紅蛋白(HbA1c)正常作為診斷標準，HbA1c因其生成速率與血糖濃度呈正相關，且一旦結合難以解離，紅細胞120 d生命周期生成反應自始至終進行，可較好地反映體內血糖2～3個月平均水平[2]，且無須空腹及特定時間采血，與是否運動、飲食情況及是否使用胰島素等無明顯關系，因此評估體內血糖較長時間控制水平具有可靠性，HbA1c可作為應激性高血糖的鑒別診斷[3-4]。

2 病理生理學基礎及對預后的不良影響

腦出血后應激反應引起一系列免疫炎性因子如白細胞介素等表達明顯增加，繼而增加血腫周圍缺血壞死組織、激活體液代謝機制，巨噬細胞抑制因子表達增加，加速血管粥樣硬化[5]。血管內皮因高血糖刺激被破壞，繼而因血管壁通透性改變促進血管源性腦水腫和損害。上述兩方面共同作用加之高血糖引起血液黏滯度增加，導致血管粥樣硬化加速、內皮損傷及血液循環障礙，可能加重腦缺血，增加血腫周圍水腫帶并加重其占位效應，增加病死率[6]。腦出血后因血腫及水腫產生占位效應可能對下丘腦等部位產生刺激從而導致體內生長激素、糖皮質激素等分泌紊亂，一方面促進蛋白質分解、抑制葡萄糖利用，發揮胰島素抵抗作用，增加血糖和無氧酵解產物堆積[7]。多項研究顯示，甘露醇及激素應用可抑制胰島素分泌，降低胰島素敏感性[8-9]，減少葡萄糖的代謝利用，也可升高血糖，同時，嚴重限制了甲狀腺激素在各通路對神經損傷的保護作用[10-11]。

上述病理生理改變表現為體內炎性因子增加、激素分泌失衡、胰島素抵抗、促神經保護因子減弱、血管內皮破壞及粥樣硬化加重，不僅加速神經元損傷，加重水腫占位效應，同時對手術療效產生不良影響，胰島素等激素紊亂導致低鎂血癥，從而導致凝血途徑障礙[5]。有研究發現，腦梗死病人血液miRNA-223增加，而胰島素、血糖、神經元凋亡、氧化應激、血腦屏障破壞等與其存在相關性[5]。Xu等[12]研究顯示，腦出血病人普遍存在腦缺血灶，且因CT可能低估腦出血后無癥狀性腦梗死，與3個月后不良后果相關。Baird等[13]研究顯示，高血糖加重缺血且是其擴大的獨立危險因素，并造成功能不良。

腦出血病人應激性高血糖持續存在導致病人預后差的主要原因可能包括[14-18]：①應激性高血糖若持續性存在，可能持續性抑制血管內皮細胞磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路的活化，引起出血灶及周圍腦組織出現梗死性轉化。②持續性高血糖的存在，機體細胞長期處于高滲性脫水狀態，其中神經元細胞、腦皮質及腦實質細胞長期處于脫水狀態，細胞功能受損，甚至凋亡，最終導致機體出現不可逆性損害。③持續性高血糖加重組織無氧酵解，引起乳酸分泌增加，同時HbA1c升高，抑制氧釋放，導致機體內環境紊亂，加重腦細胞缺氧及酸中毒。④持續性高糖血癥促進腎小管對水重吸收，抑制鎂離子、鈣離子等重吸收，造成低鈣血癥、低鎂血癥。鎂離子是維持正常神經與肌細胞興奮性和細胞代謝不可缺少的因子之一，且鈣離子在心臟和血管平滑肌的收縮中發揮媒介作用，從而引起心肌及血管的收縮力下降，神經肌肉興奮性降低，進一步加重腦缺血及缺氧狀態，腦組織高度水腫，不利于腦功能恢復，擴大病灶并增加死亡率。⑤高血糖促進氧化，產生大量氧自由基，造成對腦組織的二次損害。⑥持續性高糖血癥增加腦血管通透性，加速腦細胞脫水，加重腦缺血再灌注損傷和腦組織損害。⑦持續性高血糖使細胞外液處于高滲狀態，出現血流動力學改變，血液黏稠度增加，血流減慢，增加腦梗死及血栓栓塞等術后并發癥風險。

3 應激性高血糖的治療

腦出血后應激性高血糖伴隨胰島素抵抗、炎癥反應等相關調節機制導致腦出血預后欠佳[19-20]，因此，通過控制良好的血糖水平可減少腦出血相關并發癥和病死率，目前對腦出血后應激性高血糖的血糖管理標準尚不統一[21]。有研究顯示，外科急危重癥病人予以胰島素強化控制血糖4～6 mmol/L有利于預后，腦卒中病人理想血糖水平為7～12 mmol/L，并可降低低血糖等不良事件[22]。非藥物和藥物治療各有適應證，且上述治療針對合并糖尿病病人，關于既往無糖尿病病史出現腦出血后應激性高血糖研究較少，應針對相關病理生理學基礎，精準化尋找不利于病理生理改變治療靶點而綜合管理[23]，因此，應采取早期、平穩、個體化的治療措施。

3.1 避免血糖波動，加強監控 腦出血后是否出現應激性高血糖及判斷臨床療效的直接指標為血糖水平，因此，規律而經濟有效的血糖監測尤為重要，不僅可有效降低高糖血癥誘發的酮癥酸中毒、低血糖和高滲高糖狀態等急性并發癥的發生概率，同時可及時評估血糖的治療效果。急性期，尤其在血糖大范圍波動期間，實時動態監測血糖使醫護人員及時掌握血糖情況成為理想的監測方式，目前其應用存在安裝工序、護理技術及費用維護等問題無法普及[24]。隨著科技進步，光電化學等無創血糖監測方法[25]逐漸增多，如基于智能手機的非侵入式葡萄糖生物傳感器監測[26]，低成本、高靈敏可重復的便攜式色度計反映血糖[27]，納米結構唾液葡萄糖傳感器[28]。有研究顯示，唾液葡萄糖水平有益于1型糖尿病血糖的監測[29]。上述新型設備因無侵襲性、可方便快捷得到結果使得其應用前景備受期待，但由于新技術應用早期存在個體差異大、成本較高等使得大眾普遍接受受到限制。多次末梢血采集測定葡萄糖因經濟且可快速顯示結果，現階段為大眾所接受，但對不同病因、不同血糖水平而優化采集間隔時間有待進一步研究。《圍術期血糖管理專家共識》(2016版)意見指出，禁食病人應4～6 h監測1次血糖[30]，腦出血后無應激性潰瘍或未行手術治療非必須禁食。

3.2 自我管理教育和醫學營養治療 對意識清楚經口自主進食或意識障礙經胃管鼻飼類病人，應強調對病人及陪護人員進行糖尿病自我健康教育和醫學營養治療，尤其對意識清楚的病人，醫患處于合作地位共同抵抗病痛。有研究顯示，腸內營養對降低胰島素抵抗發生率、維持穩定血糖等方面具有重要影響[31]，但對圍術期需禁食及出現應激性潰瘍急性期等情況需限制其應用，針對不同血糖水平是否采取不同類型腸內營養制劑及獲益有待研究。

3.3 藥物降糖治療 目前治療糖尿病的口服藥包括雙胍類(biguanides)、磺脲類(sulfonylureas，SU)、葡萄糖苷酶抑制劑(glucosidase inhibitors)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)、非磺脲類促胰島素分泌劑(non-sulfonylurea insulin secretagogue)、二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)、其他口服降糖藥共7類，注射用胰島素、針對胰高血糖素素樣肽(GPL-1)等藥物，上述降糖類藥物主要通過降低炎性因子水平[32]、促進胰島素分泌維持血糖穩定[33]、調節脂代謝[34]、修復血腦屏障[35]等途徑改善血糖紊亂及腦出血預后。降糖類藥物種類繁多，關于腦出血后應激性高血糖藥物治療缺乏系統研究，如何減少相關不良反應、優化血糖管理方案，值得進一步研究。

4 小 結

綜上所述，腦出血后應激性高血糖是腦出血的常見表現，且常繼發炎癥反應、物質代謝紊亂、加重血管內皮損傷等相關病理生理改變，影響病人預后。針對腦出血后應激性高血糖的評估系統及治療未統一，其嚴重程度和治療效果與病人預后密切相關，因此，系統性評估腦出血后應激性高血糖發生的相關病理生理基礎，采取精準化、個體化治療方案有利于病人預后。