1例急性胰腺炎患者并發韋尼克腦病病例的藥學監護

穆海風，張 穎，朱 曼，黃 炎，宿艷敏（.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853；.保定市第一醫院藥學部，河北 保定 07000；3.巴彥淖爾市中醫醫院藥劑科，內蒙古 巴彥淖爾 05000；.華北理工大學附屬醫院藥學部，河北 唐山 063000）

中度重癥胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者如伴有急性膽管炎或胰腺外感染，通常需要抗感染和營養支持治療[1-2]。韋尼克腦病（Wernicke's encephalopathy，WE）是維生素B1缺乏所導致的中樞神經系統疾病[3]。MSAP和SAP患者在長期禁食過程中，若營養支持時未添加維生素B1，極易導致WE發生。筆者通過報道1例急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者并發WE病例的藥學監護，旨在探討AP抗感染及營養支持方案的合理性，分析WE發病原因及藥學監護點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，20歲，身高158 cm，體重50 kg，BMI 20.0 kg·m2，主因“食欲減退乏力7 d，加重3 d”于2020年11月6日入院。患者于2020年11月4日下午出現低熱，體溫36.8 ～ 37.2 ℃，當天夜間出現手足涼，神志不清，言語模糊，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，隨機血糖38.3 mmol·L-1，pH 7.03，尿酮體（3+），尿糖陽性，11月6日患者來我院門診就診，診斷為糖尿病酮癥酸中毒，給予補液、降糖、糾酸等對癥治療，患者癥狀較前改善，但持續性上腹部疼痛，為進一步檢查入院。入院時患者神志不清，食欲差，睡眠正常。既往體健，否認疾病史及家族史，否認藥物、食物過敏史。

入院查體：T 36.0 ℃，P 81次·min-1，R 20次·min-1，BP 86/53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。叩診清音，呼吸規整，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及雜音。腹肌略緊張，上腹部有壓痛，叩擊痛，其他無異常。輔助檢查示：WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%、CRP 0.326 mg·dL-1、IL-6 5.16 pg·mL-1、PCT 0.188 ng·mL-1。總膽紅素21.7 μmol·L-1、直接膽紅素12.9 μmol·L-1、K+3.73 mmol·L-1、尿素3.39 mmol·L-1、肌酐84.7 μmol·L-1、淀粉酶228.9 U·L-1、脂肪酶256.0 U·L-1。腹部CT示可疑膽囊炎，其他檢查未見異常。入院診斷：膽囊炎？急性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒、低鉀血癥。

2 主要治療經過

患者入院后完善相關檢查，結合患者癥狀及相關檢查，不除外合并重癥感染的可能，故11月7日給予注射用美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。因患者惡心、嘔吐嚴重，給予全腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）支持，處方為結構脂肪乳注射液（C6-C24）250 mL +復方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）250 mL +50%葡萄糖注射液200 mL + 5%葡萄糖注射液500 mL +10%氯化鈉注射液30 mL + 甘油磷酸鈉注射液2.16 g。11月10日超聲示胰腺異常，伴胰尾增厚。11月11日血生化提示淀粉酶335.0 U·L-1、脂肪酶684.3 U·L-1，醫師考慮是脂肪乳引起的脂肪酶和淀粉酶升高，11月11日停用脂肪乳，繼續予TPN支持。11月19日血常規示WBC 6.95×109·L-1，N% 70.2%，CRP 0.1 mg·dL-1，IL-6 4.70 pg·mL-1。患者感染指標恢復正常，于11月20日停用美羅培南，醫師考慮仍留有靜脈置管，故使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）預防感染，并予患者補充性腸外營養及食用純清流飲食。12月4日晚患者出現睡眠差，易哭，考慮抑郁狀態。12月6日晚患者自訴看遠處有復視、視物模糊現象，12月7日給予患者草酸艾司西酞普蘭片（5 mg，qd）。12月9日眼科會診：考慮雙眼外展神經麻痹，建議顱腦磁共振平掃，并靜脈給予患者銀杏葉提取物注射液（70 mg，bid）、甲鈷胺注射液（500 μg，qd）。12月10日患者自覺復視較前好轉，但視物模糊無明顯好轉，并出現行走困難。12月13日請神經內科會診，考慮患者為WE。藥師查閱相關資料，建議給予維生素B1治療，12月13日醫師給予維生素B1注射液（200 mg，qd，ivgtt）治療。12月15日顱腦磁共振示雙側中央區側腦室旁丘腦中腦延髓背側較對稱異常信號。12月17日調整維生素B1注射液用量為100 mg，qd，ivgtt，治療12 d。12月19日血常規示WBC 5.47×109·L-1，N% 61.8%，CRP 0.274 mg·dL-1，IL-6 <2.00 pg·mL-1，當日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。患者病情穩定，無視物復視，視物模糊明顯好轉，2021年1月14日出院；出院帶藥：伏格列波糖片（0.2 mg，tid）、維生素B1片（10 mg，tid）。

3 臨床藥學監護

3.1 WE發病原因

WE是一種維生素B1缺乏引起的營養代謝性腦病，其典型三聯征為眼球運動麻痹、共濟失調和意識精神障礙[4]。歐洲神經病學聯盟2010年有關WE的指南[5]中提到，約82% WE患者會出現神經系統癥狀，而典型的三聯征很少見。基于WE臨床表現的多樣性，該病診斷至少滿足以下2條標準[5]：膳食營養缺乏、眼征、小腦功能障礙、精神狀態異常或記憶損害。MRI在診斷WE和排他性診斷中有重要作用[6]。患者入院后長期禁食（約13 d），11月7日給予TPN支持，但TPN配方中未添加維生素B1，11月20日給予腸外營養及食用純清流飲食。12月4日患者出現易哭，看遠處復視、行走困難等臨床癥狀。12月13日給予維生素B1注射液靜脈滴注治療，12月14日患者眼部癥狀好轉。12月15日顱腦MRI示雙側中央區側腦室旁丘腦中腦延髓背側較對稱異常信號。綜合上述病史資料，患者WE診斷明確。

WE發病最常見的原因是酗酒，長期飲酒會致胃腸道黏膜吸收率降低和繼發性營養不良[7]。另外，晚期腫瘤[8]、胃腸疾患[9-10]、減肥手術[11]、妊娠嘔吐[12]也會造成維生素B1的缺乏而致WE。維生素B1在體內儲備少，且需完全依靠體外攝入以維持正常代謝，任何營養不良狀況持續超過3 ～ 4周可致其儲備耗竭[13]。維生素B1的代謝活性形式是焦磷酸硫胺素（thiamine pyrophosphate，TPP）。TPP減少可引起支鏈氨基酸代謝及磷脂合成障礙，磷脂類合成受阻，從而致脫髓鞘和軸索變性[14]。維生素B1缺乏可能導致檸檬酸循環和戊糖磷酸途徑受到抑制，使丙酮酸和乳酸蓄積，對腦組織造成損傷，從而導致WE[15]。

3.2 患者腸外營養支持方案的合理性分析

入院后臨床藥師依據營養風險篩查評分表[16]，對患者進行營養評估。患者AP，疾病評分為1分；一周內進食較前少51% ～ 75%，營養評分為2分；年齡20歲，評分為0分；故患者評分為3分，存在營養風險，有營養支持的指征。因腸內營養（enteral nutrition，EN）有助于AP患者修復腸道黏膜屏障功能[17-18]，故AP患者應首選EN。患者入院時存在惡心、持續嚴重嘔吐，不適宜使用EN[19]，故患者具有腸外營養使用指征。根據共識[16,18,20]，結合患者體重及基礎疾病，應給予患者非蛋白能量約1250 kcal·d-1，熱氮比為（90 ～ 200）∶1，糖脂比為（1 ～ 2）∶1。計算該患者11月7日的TPN處方中非蛋白能量為950 kcal，糖脂比為10∶9，熱氮比為279∶1，可知該患者的非蛋白能量偏低，糖脂比符合標準，但熱氮比不符合標準。另外，在PN中補充谷氨酰胺可降低死亡率[21]。維生素及微量元素是機體有效利用能量底物和氨基酸的基礎。患者TPN配方中未添加維生素、微量元素及丙氨酰谷氨酰胺等，易造成患者營養不良，故營養支持方案不合理。藥師建議調整TPN處方，醫師考慮患者脂肪酶和淀粉酶偏高，未采納建議。患者WE腦病診斷明確后，臨床藥師建議TPN處方中加入多種微量元素注射液（Ⅱ）及注射用水溶性維生素，以防止微量元素的缺乏，并建議給予患者靜脈補充維生素B1，醫師采納建議。

3.3 WE的預防及藥學監護

對于具有WE發病誘因的患者，如酗酒[7]、胃腸疾患[9-10]等，要及時去除病因，預防維生素B1的缺乏。在本案例中，醫師對患者的營養支持方案不夠完善，且對于WE的警覺性不高，造成醫源性疾病。對長期禁食患者，營養支持方案中要加入足量的維生素B1以預防WE。給予PN時，應個體化設計營養處方，以保證患者營養處方的合理性[16]。醫師及藥師應密切關注患者的生命體征、意識、精神狀況、眼征及運動協調等，若長期禁食患者出現無法解釋的精神癥狀，應首先考慮WE的可能。

WE患者首選維生素B1治療。維生素B1是一種水溶性維生素，因體內過剩的維生素B1可隨尿排出體外，不會發生蓄積，故必需足量給藥[22]，但維生素B1的應用劑量尚無統一標準[23]。國外研究[22]提到在疑似或確診的WE中，建議靜脈給予維生素B1500 mg·d-1，持續3 ～ 5 d，然后250 mg·d-1，至少再持續3 ～ 5 d。國內報道[23]對WE病例大多采用靜脈或肌肉注射方式給藥，劑量為100 ～ 400 mg·d-1，bid或tid，以維持更好的血藥濃度及透過血腦屏障。考慮到人種之間的個體差異，且患者為非酗酒患者，維生素B1注射液容易發生劑量相關性超敏反應，藥師建議給藥劑量為200 mg·d-1，且在使用維生素B1之前進行皮試。醫師采納建議，給予患者維生素B1皮試，皮試陰性后給予患者維生素B1注射液（200 mg，qd，ivgtt），治療4 d后，患者臨床癥狀明顯改善。12月17日調整維生素B1注射液為100 mg，qd，ivgtt繼續治療12 d。該病例臨床處方維生素B1給藥劑量及給藥途徑合適，但給藥頻次偏低，藥師建議增加給藥頻次，醫師考慮患者臨床癥狀改善明顯，故未更改給藥頻次。有研究[13]指出，WE治療時間通常需要1 ～ 3個月，故該患者維生素B1治療療程合理。

維生素B1的藥學監護主要包括以下幾方面：①維生素B1注射液在臨床靜脈給藥時應做好超說明書用藥備案，因國內維生素B1注射液說明書中只有肌肉注射的使用方法；②維生素B1注射液應在碳水化合物使用之前輸注，因碳水化合物會使丙酮酸脫氫酶反應減慢，而致維生素B1耗竭[24]；③使用維生素B1時應詳細詢問過敏史，靜脈使用維生素B1時必須要做皮內試驗，且滴注時間應大于30 min[5,25]。

3.4 抗感染治療方案的合理性分析

患者入院時持續上腹部疼痛，脂肪酶大于正常值的3倍，參照指南[2,26]，患者滿足診斷AP的兩項，故AP診斷明確。結合患者入院時神志不清，BP 86/53 mm Hg，WBC 16.6×109·L-1、N% 87.4%，參照AP嚴重程度床旁指標（BISAP）評分表[26]，患者滿足精神異常和存在全身炎癥反應綜合征兩項標準，即BISAP評分為2分，病死率較高。另外，依據快速SOFA評分（qSOFA評分）[26]，患者意識形態改變且收縮壓≤100 mm Hg，故qSOFA評分為2分，提示有膿毒癥跡象。參照修訂的亞特蘭大分類標準2012[27]，患者AP并伴有全身并發癥，故MSAP診斷明確。

對于出現膿毒癥跡象的患者，必須及時使用抗生素[26]。該患者入院時血常規及qSOFA評分不除外合并感染，考慮患者MSAP診斷明確，為重癥感染，有抗菌藥物使用的指征。指南[2]提到，對于伴有感染的AP，應選擇主要針對革蘭陰性菌和厭氧菌的藥物，如碳青霉烯類、喹諾酮類、第三代頭孢菌素、甲硝唑等，故于入院時給予患者美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。11月19日血常規示WBC 6.95×109·L-1、N%70.2%，CRP 0.1 mg·dL-1，IL-6 4.70 pg·mL-1。醫師考慮患者感染指標恢復正常，但仍留有靜脈置管，故11月20日停用美羅培南，調整用藥為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）預防感染。根據抗菌藥物臨床應用指導原則[28]，對于特殊診療操作的抗菌藥物預防應用建議中不包括靜脈置管術患者，故藥師認為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉無用藥指征。臨床藥師建議醫師停用該藥，但醫師考慮患者長期靜脈置管，未采納建議。對于伴有感染的MSAP，抗感染治療療程為7 ～14 d，特殊情況下可延長應用[2]。患者于12月19日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，共抗感染治療42 d。鑒于患者感染指標在11月20日已恢復正常，藥師認為抗感染治療療程過長。

4 討論

在MSAP伴有感染的患者中，通常需要使用抗菌藥物，在使用抗菌藥物時，應根據患者的嚴重程度，選擇容易通過血胰屏障的品種。對長期禁食患者給予營養支持時，應根據患者的基礎狀態進行個體化調整，保證營養組方的全面性。WE臨床表現多樣化，臨床藥師應明確WE高危因素，在具有高危因素的患者出現類似癥狀后，協助醫師快速判斷是否為藥源性因素引起的WE，并給出藥學建議，同時實施全程藥學監護，充分保障患者的用藥安全。