鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑引起不良事件數據的挖掘與分析

胡 曄，李江帆，王旭紅（首都醫科大學附屬北京潞河醫院，北京 101199）

近年來我國糖尿病患病率顯著增加，調查顯示18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%[1]，控制血糖在糖尿病代謝管理中意義重大。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）是近年來受到高度重視的新型口服降糖藥[2-3]，可通過降低腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收促進尿糖排泄，從而降低血糖濃度[4]。此外，SGLT2i還具有減重、降壓、顯著改善糖尿病患者心衰住院風險及降糖外的腎臟獲益證據[1]。目前我國上市的SGLT2i品種有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈。隨著SGLT2i的廣泛應用，與其相關的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）報告日益增多，常見的如泌尿和生殖系統感染、血容量不足，罕見的包括糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、急性腎損傷等[1,5]。嚴密監測SGLT2i上市后藥品安全性，及時發現ADE至關重要。

利用自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）進行ADE報告收集及信號檢測分析是上市后藥品安全性監測的主要方式。由于SGLT2i在我國上市時間短，上報至國家藥品不良反應監測系統的數據有限。本研究通過數據挖掘技術，從美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system,FAERS）數據庫、世界衛生組織個例安全性病例報告數據庫（VigiBase）、歐盟藥品不良反應數據庫（EudraVigilance）中挖掘上述藥品在糖尿病人群中的安全信號，進一步評估其臨床應用存在的潛在風險，以期為臨床合理使用SGLT2i提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據檢索

以達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈為目標藥品，檢索FAERS數據庫（https://fis.fda.gov/）、VigiBase數據庫（http://www.vigiaccess.org/）及EudraVigilance數據庫（http://www.adrreports.eu/en/index.html）中上述藥品ADE報告信息，提取數據信息包括患者年齡、ADE累及系統/器官等。因各數據庫ADE的更新時間不同，進行本研究時各數據庫ADE報告檢索時間依次截至2021年3月31日、2021年6月1日、2021年5月29日。

1.2 ADE描述方法

依次檢索藥品名稱“dapagliflozin”、“empagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”，FAERS數據庫中的ADE根據《藥事管理醫學用語詞典》（MedDRA）首選術語（preferred tem，PT）統計，ADE累及系統/器官采用MedDRA系統器官分類（system organ class，SOC）整理。將ADE數據繪制熱點圖對結果進行可視化展示。

1.3 ADE信號監測及統計方法

本研究采用計算簡單、結果偏倚少且靈敏度高的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法作為目標ADE信號挖掘方法。ADE信號基本判定標準：目標藥品發生目標AE的報告數≥3，ROR值≥2，ROR值的95%置信區間（95%CI）下限> 1，χ2> 4，同時滿足以上四個條件則判定為ADE信號[6-9]。通常ROR值越大則目標藥品相關ADE風險越高，χ2值越大則顯著性越強。結合χ2統計檢驗，將挖掘結果進行可視化展示，將潛在ADE信號繪制火山圖。火山圖橫坐標為ROR信號值，縱坐標為lgχ2，每個點代表一個藥品-ADE組合，組合ROR值越大，信號關聯度越高，意味著高危安全信號。以上數據采用Excel 2016及SPSS 26.0軟件進行處理。

2 結果

2.1 VigiBase數據庫ADE分布情況

2.1.1 各年齡段分布四種藥品在不同年齡人群ADE發生情況見表1（已排除未知年齡的ADE），可見ADE主要集中在18 ～ 64歲。卡格列凈ADE相對較多。65歲及以上人群恩格列凈ADE相對較多。

表1 VigiBase數據庫各年齡段ADE分布情況Tab 1 The distribution of ADE in different age groups in VigiBase

2.1.2 累及系統/器官分布VigiBase無法按照年齡搜索ADE累及系統/器官。ADE累及系統/器官上報數量分別為：卡格列凈41 917例次，恩格列凈31 098例次，達格列凈26 490例次，艾托格列凈687例次。熱點圖可見卡格列凈ADE發生例次較多，主要為感染、代謝營養類疾病、腎臟泌尿系統疾病、內外科操作治療（如治療停止、腳趾/足/腿截肢等）、全身疾病及給藥部位反應（如乏力、口渴等）等；達格列凈和恩格列凈ADE主要為感染、代謝營養類疾病等；艾托格列凈由于收集例次較少，熱度偏低，見圖1。

圖1 VigiBase數據庫ADE累及系統/器官熱點圖Fig 1 Heat map of ADE involved systems/organs in VigiBase

2.1.3 不良事件信號監測分析通過數據挖掘發現的高危安全信號見圖2。其中達格列凈主要高危安全信號包括內分泌系統疾病（ROR = 2.33，χ2= 19.0，95%CI：1.57 ～ 3.45）；藥品問題（如包裝問題、產品理化性質問題等）（ROR = 2.81，χ2= 92.6，95%CI：2.26～ 3.50）。恩格列凈主要高危安全信號為先天性、家族性及遺傳性疾病（ROR = 2.38，χ2= 35.9，95%CI：1.78～ 3.19），生殖及乳腺疾病（ROR = 2.01，χ2= 389.3，95%CI：1.97 ～ 2.26）等。卡格列凈主要高危安全信號為妊娠期、產褥期及圍產期狀況（ROR = 3.89，χ2= 7.9，95%CI：1.40 ～ 10.8）；內外科操作治療（ROR =11.27，χ2= 3 729.4，95%CI：10.23 ～ 12.41）等。艾托格列凈主要高危安全信號為損傷中毒及手術并發癥（ROR = 2.13，χ2= 33.1，95%CI：1.63 ～ 2.78）；藥品問題（ROR = 3.27，χ2= 10.7，95%CI：1.54 ～ 6.94）等。

圖2 VigiBase數據庫潛在ADE信號火山圖Fig 2 Volcano plots of potential signals of ADE in VigiBase

2.2 FAERS數據庫ADE基本情況

2.2.1 各年齡段ADE累及系統/器官分布FAERS數據庫中ADE累及系統/器官各年齡段分布情況見圖3。ADE上報數量分別為卡格列凈44 945例次、恩格列凈28 988例次、達格列凈12 825例次、艾托格列凈60例次。熱點圖可見前3種藥品在18 ～ 64歲人群中ADE發生率最高，其中達格列凈和恩格列凈主要為代謝營養類疾病，卡格列凈致感染發生率最高。艾托格列凈在65歲及以上的老年人中ADE發生率最高，主要為代謝營養類疾病。

圖3 FAERS數據庫各年齡段ADE累及系統/器官分布熱點圖Fig 3 Heat maps of ADE involved systems/organs in different age groups in FAERS

2.2.2 不良事件信號監測分析通過數據挖掘發現，達格列凈主要高危安全信號有先天性、家族性及遺傳性疾病（ROR = 6.28，χ2= 167.4，95%CI：4.57 ～ 8.64）；內分泌系統疾病（ROR = 2.74，χ2= 27.7，95%CI：1.85 ～ 4.05）；肝膽系統疾病（ROR = 2.04，χ2= 56.4，95%CI：1.69 ～ 2.47）；良惡性及性質不明腫瘤（ROR =2.30，χ2= 144.4，95%CI：2.00 ～ 2.64）等。卡格列凈主要高危安全信號為內外科操作治療（ROR = 7.15，χ2=2 492.7，95%CI：6.54 ～ 7.81）。艾托格列凈、恩格列凈未發現主要高危安全信號，見圖4。

圖4 FAERS數據庫潛在ADE信號火山圖Fig 4 Volcano plots of potential signals of ADE in FAERS

2.3 EudraVigilance數據庫ADE基本情況

2.3.1 各年齡段ADE累及系統/器官分布Eudra Vigilance數據庫檢索出ADE上報數量為達格列凈8995例次、恩格列凈11 323例次、卡格列凈13 637例次、艾托格列凈114例次。熱點圖可見在18 ～ 64歲人群中代謝營養類疾病和感染熱度居前兩位。≥?65歲老年人中達格列凈、恩格列凈、卡格列凈排前兩位的ADE亦為代謝營養類疾病及感染。艾托格列凈因例次較少，各分布間無明顯差異，見圖5。

圖5 EudraVigilance數據庫各年齡段ADE累及系統/器官分布熱點圖Fig 5 Heat maps of ADE involved systems/organs in different age groups in EudraVigilance

2.3.2 不良事件信號監測分析通過數據挖掘發現的高危安全信號見圖6。達格列凈主要高危安全信號有內分泌系統疾病（ROR = 2.31，χ2= 14.4，95%CI：1.48 ～ 3.60）；藥品問題（ROR = 2.81，χ2= 16.5，95%CI：1.67 ～ 4.73）等。恩格列凈主要高危安全信號包括先天性、家族性及遺傳性疾病（ROR = 3.63，χ2= 53.8，95%CI：2.51 ～ 5.25）；生殖系統及乳腺疾病（ROR = 2.86，χ2= 380.4，95%CI：2.56 ～ 3.19）等。卡格列凈主要高危安全信號包括內外科操作治療（ROR =15.07，χ2= 3 457.3，95%CI：13.40 ～ 16.93）。艾托格列凈主要高危安全信號包括血液及淋巴系統疾病（ROR= 4.43，χ2= 7.7，95%CI：1.40 ～ 13.99）；全身疾病及給藥部位反應（ROR = 2.23，χ2= 11.2，95%CI：1.37 ～3.62）等。

圖6 EudraVigilance數據庫中潛在ADE信號火山圖Fig 6 Volcano plots of potential signals of ADE in EudraVigilance

2.4 熱點圖及高危安全信號分布情況

因各數據庫提取的數據類型不完全一致，分別對每個數據庫進行分析并匯總。整體來看，ADE主要集中在18 ～ 64歲人群。感染、代謝營養類疾病發生率最高，其次為腎臟泌尿系統疾病、內外科操作治療、全身疾病及給藥部位反應、胃腸系統疾病。進一步研究發現，代謝營養類疾病中DKA、感染類疾病中泌尿系統感染發生頻數較多，其次是急性腎損傷、截肢以及骨髓炎。

相較于其他三種藥品而言，達格列凈相關內分泌系統疾病及藥品問題（如包裝問題、產品理化性質問題等，藥品包裝可能直接影響到藥品質量，若包裝密封性差、產品受潮或產品污染，直接影響藥效等）的ADE較多，且應注意具有先天性、家族性及遺傳性疾病、肝膽系統疾病及良惡性腫瘤等原發病患者的ADE情況。恩格列凈高危安全信號主要集中在先天性、家族性及遺傳性疾病、生殖及乳腺疾病。卡格列凈應注意在內外科操作治療、妊娠期、產褥期及圍產期的應用。艾托格列凈的報告數量較少，ADE報告分散，在藥品問題、損傷中毒及手術并發癥、血液及全身疾病等均有體現。各藥品高危安全信號分布情況見表2。

表2 三大數據庫高危安全信號分布情況Tab 2 Distribution of high-risk safey signals in three databases

3 討論

目前除艾托格列凈外，其余3種藥品上市時間相對較長，臨床應用較多，收集到的ADE報告例次較多。根據數據挖掘結果，提示在不同年齡人群的SGLT2i藥品選擇方面，≥65歲人群應用恩格列凈時需充分考慮藥品不良反應。DKA、泌尿生殖系統感染，急性腎損傷、截肢及骨髓炎亦應是臨床關注的重點[4]。以上ADE在4種藥品中發生頻數均較多，且風險無明顯差異。

DKA是代謝營養類疾病中高發，且相對危急的一種ADE。可發生在血糖輕度升高或正常時，多存在DKA誘發或高危因素，兩者關系及具體機制尚不明確，但多數研究提示SGLT2i可能增加DKA發生風險[10]。一項基于2013 - 2020年FAERS數據庫接收的6 029 375份達格列凈、恩格列凈和卡格列凈的ADE報告研究顯示，DKA是發生頻數最多、具有較強信號強度的ADE[4]。本研究結果顯示，代謝營養性疾病在4種藥品熱度均較高，其中卡格列凈ADE熱度最高，一定程度上可能與其上市時間最早、上報的ADE最多有關。除艾托格列凈外，均主要集中在18 ～ 64歲人群；而艾托格列凈ADE在FAERS數據庫中主要集中在≥65歲人群，但在EudraVigilance數據庫則集中在18 ～ 64歲人群，考慮可能與艾托格列凈報告例次較少存在偏倚有關。建議臨床應用SGLT2i時需注意，尤其對于存在反復DKA病史或具有DKA高危因素的患者，選擇此類藥品更應謹慎；應用過程中需考慮可能導致DKA的因素并盡量降低臨床用藥風險；若出現類似癥狀需盡快評估并迅速采取對癥治療。

由于尿糖排出增加等原因，SGLT2i常見的不良反應之一是泌尿系統感染[1]，并且是導致治療中斷的主要原因[11]。本研究發現，感染類疾病在卡格列凈ADE熱度最高。除艾托格列凈外，其余3種藥品的感染熱度均集中在18 ～ 64歲人群。艾托格列凈在不同數據庫中結果不一致。另外， SGLT2i用藥過程中需警惕急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[1]。有研究發現SGLT2i可能增加致AKI的風險，該風險主要來自卡格列凈，風險是達格列凈的2.13倍、恩格列凈的2.85倍，提示達格列凈和恩格列凈相對安全[8]。本研究發現4種藥品在三大數據庫中，腎臟泌尿系統疾病ADE熱度均排在前5位，集中在18 ～ 64歲人群。應用此類藥品時，應定期監測腎功能，警惕患者發生腎損傷。

本研究仍具有一定的局限性：首先本研究數據主要來自歐美地區，缺少我國患者用藥的安全性數據，且未考慮藥品相互作用對藥品安全信號的影響；其次ROR法檢測得出的ADE信號只能表明藥品與ADE信號間具備統計學意義，明確的因果關系需進一步研究。不同系統/器官中具體疾病的ADE信號仍需進一步挖掘分析，需前瞻性研究等評估SGLT2i致具體疾病的風險。

綜上，SGLT2i致感染、代謝營養類疾病、腎臟泌尿系統疾病、內外科操作治療、全身疾病及給藥部位反應、胃腸系統疾病、各類檢查異常的風險較高。代謝營養類疾病中的DKA、感染類疾病中的泌尿生殖系統感染發生頻數較多。在應用SGLT2i藥品時需結合年齡及合并疾病選擇藥品。≥65歲人群應用恩格列凈需更加謹慎。除以上ADE外，內分泌系統疾病患者需謹慎使用達格列凈；先天性、家族性及遺傳性疾病、生殖系統及乳腺疾病患者謹慎使用恩格列凈。卡格列凈應注意在內外科操作治療、妊娠期、產褥期及圍產期的應用。希望本研究結果能利于臨床合理用藥，為臨床應用SGLT2i提供借鑒。