特瑞普利單抗致重癥肌無力1例

王偉蘭，丁 紅，李 瑛（.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853；.解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤內科，北京 0007）

1 臨床資料

患者，男性，58歲，2020年6月診斷為胰腺癌，肝臟、脾臟及左側腎上腺轉移，給予白蛋白結合型紫杉醇聯合替吉奧治療2周期，療效評價為疾病穩定（stable disease，SD）。2020年8月13日在原化療方案基礎上聯合特瑞普利單抗治療，具體方案為：注射用紫杉醇（白蛋白結合型）400 mg，st，ivgtt，d1；替吉奧膠囊60 mg，bid，d1 - d14；特瑞普利單抗注射液240 mg，q 3 w，ivgtt，d2，已治療3個周期，2周期后評價療效為SD。近10 d患者出現左眼睜開困難，自訴有晨輕暮重表現，雙眼球視物時不能隨物體轉動方向，進食有嗆咳，四肢活動可，2020年10月29日為進一步治療及檢查入院。

患者有糖尿病病史15年，目前使用胰島素治療，血糖控制可，否認其他病史，否認食物藥物過敏史。

入院查體：T 36.7 ℃，P 86次·min-1，R 19次·min-1，BP 136/84 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，體重68 kg，體表面積1.8 m2，KPS評分90分。呼吸運動正常，意識清楚，雙眼球各方向活動差，左眼瞼下垂，右側鼻唇溝略淺，構音不清，四肢肌力尚可，腱反射偏低，四肢末端痛覺減退，病理征未引出。

入院后行腦部MRI平掃及MRI增強提示未見轉移征象；肺CT平掃未見明顯異常。重癥肌無力譜檢測：抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體IgG陰性，人低密度脂蛋白受體相關蛋白4抗體IgG陰性，抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AchR）抗體IgG陽性（0.62 nmol·L-1）。血生化檢測：丙氨酸氨基轉移酶12.2 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶24.1 U·L-1，肌酸激酶150.5 U·L-1。心電圖提示竇性心律，心電圖正常范圍。考慮為特瑞普利單抗所致的重癥肌無力，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，q 12 h，ivgtt）治療，6 d后患者左眼睜開困難癥狀較前好轉，此后激素逐漸減量，患者癥狀進一步改善。2020年11月13日給予原方案化療，未應用特瑞普利單抗治療，患者未再出現肌無力表現。

2 討論

免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）通過阻斷免疫系統中的抑制劑信號通路，重新激活并促進機體對腫瘤的免疫應答，起到殺傷腫瘤細胞的作用[1]。常用的ICIs包括細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體和程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）單克隆抗體。正常情況下，免疫檢查點在防止免疫系統過度活化及維持自身穩態方面起著至關重要的作用。因此，使用ICIs阻斷免疫檢查點的作用可能導致免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的發生[2]。其中神經系統不良反應雖不常見，但若未及時干預，嚴重時可危及生命。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經肌肉接頭傳遞功能障礙所引起的疾病，屬于最常導致死亡的神經系統irAEs。特瑞普利單抗為國產PD-1抑制劑，于2018年12月17日獲得國家藥品監督管理局批準上市。本文通過1例使用PD-1抑制劑致MG的病例，探討ICIs相關MG的臨床表現、危險因素、發生機制及處理原則，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

一項回顧性研究[3]發現，ICIs單藥治療出現神經系統不良反應的發生率為1.6%，其中PD-1抑制劑為3%。有文獻報道ICIs相關MG的發病率僅為0.12% ～0.20%[4]。ICIs治療后，患者首次出現MG癥狀的中位時間為4周（6 d ～ 16周），大部分出現在ICIs治療2周期后[5]。ICIs相關MG的常見臨床表現為眼部癥狀（50%以上的患者有上瞼下垂和/或復視）、四肢肌力減退、呼吸困難和吞咽困難[6]。59%的患者存在AchR陽性[7]。在具有典型MG臨床特征（波動性肌無力）的基礎上，滿足以下任意一點即可做出診斷，包括藥理學檢查、電生理學特征以及血清抗AchR等抗體檢測。故該患者重癥肌無力診斷明確。

本例患者給予特瑞普利單抗2個月余出現免疫相關MG，用藥與不良反應的發生具有時間相關性；特瑞普利單抗說明書及相關文獻顯示該藥可致免疫相關MG，屬于已知的不良反應類型[8]；特瑞普利單抗停藥后，經大劑量糖皮質激素治療，患者癥狀緩解；聯合使用的化療藥物紫杉醇（白蛋白結合型）及替吉奧既往已應用2周期，未發生MG，且說明書及相關文獻亦無MG報道，也不能用其他治療、疾病進展來解釋；患者未再使用特瑞普利單抗治療。根據國家藥品不良反應監測中心《藥品不良反應術語使用指南》[9]中藥品不良反應關聯性評價標準，可判斷本例不良反應的關聯性評價為“很可能”。

2.2 ICIs相關重癥肌無力的發生機制

ICIs致MG的發病機制目前尚不明確，推測可能與免疫系統的過度活化、抗AchR抗體的產生以及CTLA-4基因多態性相關[10]。有研究[11]發現1例納武利尤單抗治療后發展為MG的患者，其外周血中CD8+T細胞增多，而CD4+T細胞數量減少，調節性T細胞活性受到抑制，提示ICIs引起了免疫系統的過度激活。此外，ICIs可通過誘導T細胞，介導產生AchR抗體，導致MG的發生或惡化[12]。

2.3 ICIs致重癥肌無力的危險因素

有自身免疫性疾病病史的患者，有可能在接受ICIs治療后出現原發病癥狀惡化，或出現新的免疫相關癥狀，有時會危及生命（例如重癥肌無力）[13]。此外，與其他ICIs所致免疫相關不良事件一樣，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯合應用會增加神經系統不良事件的發生率[14]。

2.4 ICIs相關重癥肌無力的處理原則

當患者發生免疫相關MG，應立即停用ICIs治療，除輕癥患者可單獨使用膽堿酯酶抑制劑，絕大多數患者需要聯合激素和免疫抑制劑治療。對于2級重癥肌無力，對類固醇敏感的患者，可考慮重啟免疫治療。若發生3 ～ 4級不良事件，應永久停止免疫治療。該患者只有眼部癥狀和體征，為2級重癥肌無力，雖然激素治療敏感，但在權衡利弊后未再給予特瑞普利單抗治療。

綜上，隨著ICIs的廣泛應用，越來越多的患者出現irAEs。免疫相關性重癥肌無力是一種較為嚴重的irAEs，具有癥狀特異性不強、發病急、進展迅速等特點，這就要求臨床應了解ICIs致MG的發病特點、臨床表現、診斷及處理原則，加強監測，以降低用藥風險，改善患者預后。